SB-525334

SB 525334 ne montre aucune inhibition des enzymes ALK2, 3 et 6, avec des valeurs d'IC50 > 10 µM. SB 525334 bloque la phosphorylation induite par le TGF-β1 et la translocation nucléaire de Smad2/3 dans les cellules tubulaires proximales rénales. SB 525334 inhibe également l'augmentation des niveaux d'expression de l'ARNm de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) et du procollagène α1(I) induits par le TGF-β1 dans les cellules de carcinome épithélial rénal A498 à 1 µM). [1] SB 525334 (1 µM) atténue la sensibilité accrue au TGF-β1 dont font preuve les cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire (PASMCs) de patients atteints de formes familiales d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAP). [2]

SB 525334 (10 mg/kg/jour) diminue les niveaux d'ARNm rénaux de PAI-1, de procollagène α1(I) et de procollagène α1(III) dans un modèle de rat de fibrose rénale induite par la néphrite. De plus, la protéinurie induite par le PAN est significativement inhibée par SB 525334 (10 mg/kg/jour). [1] SB 525334 pourrait également être efficace dans les tumeurs mésenchymateuses. SB 525334 (10 mg/kg/jour) diminue significativement l'incidence, la multiplicité et la taille des tumeurs mésenchymateuses utérines chez les rats Eker. [3] SB 525334 inverse significativement la pression artérielle pulmonaire et inhibe l'hypertrophie ventriculaire droite dans un modèle de rat d'HTAP. Ceci est révélé par une réduction significative de la muscularisation des artérioles pulmonaires induite par la monocrotaline (utilisée pour induire l'HTAP) après traitement avec SB 525334 (3 ou 30 mg/kg). [2] Dans un modèle de souris de fibrose pulmonaire induite, SB 525334 (10 mg/kg ou 30 mg/kg) atténue les altérations histopathologiques dans le poumon, et diminue significativement l'expression de l'ARNm du procollagène de type I et III et de la fibronectine. SB 525334 atténue également la translocation nucléaire de Smad2/3, la prolifération des myofibroblastes, le dépôt de collagène de type I et diminue les cellules exprimant le CTGF. [4]

• Essai kinase pour déterminer la puissance et la sélectivité de SB 525334

  Afin de déterminer la puissance de SB 525334, le domaine kinase purifié d'ALK5 marqué GST est incubé avec Smad3 pleine longueur purifié marqué GST en présence de ³³P-γATP et de différentes concentrations de SB 525334. Le résultat est Smad3 radiomarqué. Pour déterminer la sélectivité de SB 525334, le domaine kinase purifié d'ALK2 et d'ALK4 marqué GST est incubé avec Smad1 et Smad3 pleine longueur marqués GST, respectivement, en présence de différentes concentrations de SB 525334. Les valeurs d'IC50 sont calculées.

• Lignées cellulaires

  Human renal proximal tubule epithelial (RPTE) cells

• Concentrations

  1 μM

• Temps dincubation

  1 hour

• Méthode

  RPTE cells are seeded on microscope slides. The following day, the cells are starved for 24 hours to dosing by removal of the serum and epidermal growth factor. Cells are treated with either 10 ng/mL TGF-β1, 1 μM SB 525334, or a combination of both. Slides are pretreated with SB 525334 or starve media for 3 hours prior to a 1-hour incubation at 37 °C with TGF-β1 or starve media. The cells are then fixed and permeabilized. The slides are blocked with BSA, incubated with a mouse anti-Smad2/3 primary antibody followed by an anti-mouse IgG secondary antibody. The slides are then viewed in a confocal microscope and nuclear signal intensity is analyzed.

• Modèles animaux

  induced pulmonary fibrosis in female Eker rats

• Posologies

  Estimated dose of 10 mg/kg/day

• Administration

  Oral (in drinking water)