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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
SHP099 est un inhibiteur de SHP2 à petite molécule hautement puissant, sélectif et biodisponible par voie orale, avec une valeur IC50 de 0,071 μM et ne montrant aucune activité contre SHP1.
Cibles
SHP-2 (Cell-free assay)
0.07 μM
In vitro
SHP099 montre une inhibition de la prolifération cellulaire (modèle KYSE-520) avec une IC50 de 1,4 μM. Dans les panels de phosphatase et de kinase, aucune activité inhibitrice biochimique n'est évidente, suggérant que la série d'aminopyrazines (SHP099) est très sélective pour SHP2. De plus, SHP099 présente une solubilité élevée (>0,5 mM dans un tampon à pH 6,8) et une perméabilité élevée sans efflux apparent dans les cellules Caco-2. SHP099 stabilise SHP2 dans une conformation auto-inhibée. SHP099 supprime la signalisation RAS-ERK pour inhiber la prolifération des cellules cancéreuses humaines dépendantes des récepteurs tyrosine kinase in vitro. SHP099 n'a qu'une activité modeste contre le 5HT3 lorsqu'il est profilé contre un panel de pharmacologie de sécurité préclinique représentant 49 cibles courantes de réactions indésirables aux médicaments. SHP099 ne montre aucune activité contre SHP1, l'homologue le plus proche de SHP2, partageant 61 % d'identité de séquence d'acides aminés, ce qui soutient son degré élevé de sélectivité de cible. Il inhibe la p-ERK avec une IC50 d'environ 0,25 μM dans les cellules MDA-MB-468 et KYSE520 dépendantes de SHP2, mais pas dans les cellules A2058. Aucun effet n'est observé sur les niveaux de p-AKT dans les mêmes cellules. SHP099 inhibe la signalisation MAPK et la prolifération dans les cellules dépendantes des RTK par inhibition directe sur cible de SHP2.
In vivo
SHP099 présente une exposition orale acceptable (5 mg/kg PO, 565 μM/h) et une biodisponibilité (46 % F). SHP099 est un inhibiteur de SHP2 puissant, sélectif, hautement soluble, biodisponible par voie orale et efficace, présentant une inhibition de la voie dose-dépendante et une activité antitumorale dans les modèles de xénogreffe. Le SHP099 administré par voie orale montre une activité antitumorale dose-dépendante dans le modèle de xénogreffe KYSE520 et est bien toléré.
KYSE-520 cells (30,000 cells/well) are grown in 96-well plate culture overnight and treated with SHP2 inhibitors at concentrations of 20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.24, 0.08, and 0.027 μM for 2 h at 37 °C. Incubations are terminated by addition of 30 μL of lysis buffer supplied with the SureFire p-ERK assay kit.
Allosteric inhibitor of SHP2 enhances macrophage endocytosis and bacteria elimination by increasing caveolae activation and protects against bacterial sepsis
[ Pharmacol Res, 2024, 201:107096]
Pharmacological inhibition of the Src homology phosphatase 2 confers partial protection in a mouse model of alcohol-associated liver disease
[ Biomed Pharmacother, 2024, 175:116590]
Identification of therapeutic sensitivities in a spheroid drug combination screen of Neurofibromatosis Type I associated High Grade Gliomas
[ PLoS One, 2023, 18(2):e0277324]
Phosphorylation of SHP2 at Tyr62 Enables Acquired Resistance to SHP2 Allosteric Inhibitors in FLT3-ITD-Driven AML
[ Cancer Res, 2022, 82(11):2141-2155]
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