Simvastatin (MK-733)

Avant utilisation dans les essais cellulaires, la Simvastatin doit être activée par un traitement au NaOH dans l'EtOH. Ce composé inhibe la synthèse du cholestérol dans les cellules L-M de souris (fibroblastes), les cellules H4II E de rat (foie) et les cellules Hep G2 humaines (foie) avec une IC50 de 19,3 nM, 13,3 nM et 15,6 nM, respectivement. [1]

Ce traitement composé entraîne une augmentation dose-dépendante de la phosphorylation de la sérine 473 de l'Akt en 30 minutes, avec une phosphorylation maximale à 1,0 µM. Il (1,0 μM) améliore la phosphorylation de la monoxyde d'azote synthase endothéliale (eNOS), un substrat de l'Akt, inhibe l'apoptose des milieux sans sérum et accélère la formation de la structure vasculaire. [2]

Ce produit chimique présente des effets anti-inflammatoires in vitro. Il (10 μM) réduit la prolifération des cellules mononucléaires dérivées du sang périphérique et des cellules du liquide synovial du sang de polyarthrite rhumatoïde stimulée par les anticorps anti-CD3/anti-CD28, ainsi que la libération d'IFN-γ. Ce composé (10 μM) supprime la libération de TNF-γ des macrophages médiatisée par les cellules induite par des interactions cognates d'environ 30 %. [3]

L'administration orale de Simvastatin inhibe la conversion de l'acétate radiomarqué en cholestérol avec une IC50 de 0,2 mg/kg. [1]

L'administration orale de ce composé (4 mg/jour) pendant 13 semaines à des lapins nourris avec un régime athérogène riche en cholestérol, ramène à un niveau normal les augmentations induites par le cholestérol du cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. [4]

Ce composé (6 mg/kg) produit une augmentation de la liaison dépendante du récepteur LDL et augmente le nombre de récepteurs LDL hépatiques chez les lapins nourris avec un régime contenant 0,25 % de cholestérol. [5]

Ce composé influence l'inflammation indépendamment de son effet sur le taux de cholestérol plasmatique. Chez les singes cynomolgus consommant un régime athérogène, ce composé (20 mg/kg/jour) induit une teneur en macrophages 1,3 fois moindre dans les lésions, et une expression 2 fois moindre de la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1, de l'interleukine-1 bêta et du facteur tissulaire, accompagnée d'une augmentation 2,1 fois supérieure des cellules musculaires lisses et du contenu en collagène des lésions. [6]

• Essai d'activité de la HMG-CoA réductase

  Le volume total de chaque essai est de 95 μL et le mélange réactionnel contient 10 μL du composé inhibiteur à tester et 85 μL du tampon d'incubation contenant 2 mg/mL de microsomes hépatiques, 0,1 M de KH₂PO₄, pH 7,2, 5,7 mM de dithiothréitol, 10 mM de glucose-6-phosphate, 2 U/mL de glucose-6-phosphate déshydrogénase, 1 mM de NADP, 10 μM de miconazole. Des expériences de contrôle sont réalisées sans système de génération de NADPH. Tous les échantillons sont incubés 10 min à 37 ℃ avant l'ajout de 5 μL de substrat (HMG-3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA non marqué et 14C, concentration finale 50 μM, 2,5 nCi/nmole). Après 30 min à 37 ℃, la réaction est arrêtée par l'ajout de 27 μL de HCl 1N et de 20 μL de mévalonolactone non marquée (200 μg/essai). La conversion de l'acide mévalonique en lactone est réalisée à température ambiante pendant 60 min.

• Lignées cellulaires

  HUVECs

• Concentrations

  1 μM

• Temps dincubation

  30 minutes

• Méthode

  HUVECs were treated with simvastatin for 30 minutes.

• Modèles animaux

  Male Japanese white rabbits

• Posologies

  2.5, 5, & 10 mg/kg

• Administration

  Oral