TAK-659 Hydrochloride

N° de catalogueS8442 Lot :S844201

Données techniques

Formule	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
Poids moléculaire	380.85	Numéro CAS	1952251-28-3
Solubilité (25°C)*	In vitro	Water	2 mg/mL (5.25 mM)
		DMSO	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

TAK-659 Hydrochloride est un inhibiteur puissant et sélectif de la spleen tyrosine kinase (SYK) avec une valeur d'IC50 de 3,2 nM. Il est sélectif contre la plupart des autres kinases, mais puissant envers SYK et FLT3.

Cibles

Syk (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	ZAP-70 (TR-FRET assays)	JAK3 (Cell-free assay)	VEGFR2 (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

In vitro

Dans un essai de prolifération cellulaire, TAK-659 montre une inhibition envers une lignée cellulaire dépendante de SYK (OCI-LY10). La sensibilité au TAK-659 est associée à des mutations affectant l'activité de SYK dans les lymphomes à cellules B, tandis que le TAK-659 n'est pas cytotoxique pour les lignées cellulaires primaires adhérentes ou les lignées de cellules tumorales solides. Dans les essais de viabilité cellulaire, TAK-659 s'est avéré sensible aux lignées cellulaires dépendantes de FLT3-ITD, MV4-11 et MOLM-13, tandis que les lignées WT FLT3 RS4-11 (lignée cellulaire ALL) et RA1 (lignée cellulaire de lymphome de Burkitt) ne sont pas sensibles au TAK-659. Dans les cellules tumorales humaines cultivées, TAK-659 inhibe puissamment la croissance des lignées cellulaires dérivées hématopoïétiques, avec une concentration produisant une réponse demi-maximale (EC50) allant de 11 à 775 nM dans les systèmes cellulaires sensibles (par exemple, le lymphome diffus à grandes cellules B et la LMA). Dans un large panel de kinases, TAK-659 démontre une sélectivité plus de 50 fois supérieure pour SYK et FLT-3 par rapport à 290 autres protéines kinases. Le traitement par TAK-659 inhibe l'activation de Syk et la signalisation du BCR dans les cellules CLL primaires cocultivées et les cellules de lymphome de Burkitt. Dans les cellules CLL primaires en culture de suspension, le traitement par TAK-659 entraîne une réduction dose-dépendante de la phosphorylation de SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 et STAT3 après stimulation du BCR. L'inhibition de Syk par TAK-659 induit l'apoptose des cellules CLL et abroge les signaux de survie dérivés du BCR et de la coculture. TAK-659 inhibe la chimiotaxie vers BMSC, CXCL12 et CXCL13 dans les cellules CLL primaires, et abroge la chimiorésistance induite par le microenvironnement. TAK-659 n'inhibe pas la signalisation du TCR et les caractéristiques moléculaires de l'activation des cellules T dans les cellules T primaires de patients atteints de CLL.

In vivo

TAK-659 bloque l'expression de CD86 stimulée par l'anti-IgD (anticorps anti-immunoglobuline D) dans les cellules B périphériques de souris in vivo. Dans le modèle de xénogreffe MV4-11 dépendant de FLT3, TAK-659 montre une régression tumorale à 60 mg/kg par jour après 20 jours de dosage. Les données préliminaires de PK plasmatique et urinaire montrent que TAK-659 a été absorbé rapidement (Tmax médian 2-3 heures), avec une variabilité modérée des expositions à l'état d'équilibre (40-50% CV pour DN-AUCtau), un rapport pic/creux moyen de 3,2 à 4,2 et une accumulation moyenne de 2,1 à 2,6 fois après 15 jours de dosage QD. La clairance rénale (CLr) du médicament inchangé représente 30 à 34% de la clairance orale apparente, suggérant une contribution de CLr de ≥30 à 34% à la clairance systémique du TAK-659. Le TAK-659 oral présente un profil PK et de sécurité acceptable chez les patients atteints de tumeurs solides ou de lymphome, ce qui soutient une administration orale continue QD.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[1]}	Lignées cellulaires FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13) Concentrations -- Temps dincubation 72 or 96 hours Méthode Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.
Étude animale :^{^[1]}	Modèles animaux Athymic nude mice Posologies 10, 30, 60 mg/kg QD Administration by oral gavage

Test cellulaire :^{^[1]}

Lignées cellulaires
FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13)
Concentrations
--
Temps dincubation
72 or 96 hours
Méthode
Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.

Étude animale :^{^[1]}

Modèles animaux
Athymic nude mice
Posologies
10, 30, 60 mg/kg QD
Administration
by oral gavage

Références

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/

https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

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Sellecks TAK-659 Hydrochloride A été cité par 6 Publications

Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110]	PubMed: 40242601
Characterization of the Immune-Modulating Properties of Different β-Glucans on Myeloid Dendritic Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(18)9914]	PubMed: 39337403
Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706]	PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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