Tariquidar (XR9576)

Tariquidar présente une liaison de haute affinité à la P-gp avec un B_max de 275 pmol/mg. Ce composé montre une interaction non-compétitive avec les substrats de la P-gp. Il augmente l'accumulation à l'état d'équilibre de ces cytotoxiques dans les cellules CH^rB30 à des niveaux observés dans les cellules AuxB1 n'exprimant pas de P-gp avec une EC50 de 487 nM. Ce produit chimique est capable d'inhiber l'activité ATPase sensible au vanadate de la P-gp de 60 à 70%, avec de puissantes valeurs d'IC50 de 43 nM. [1] Il peut inhiber d'autres mécanismes de résistance à des concentrations plus élevées. 1 µM de ce composé abroge la résistance médiatisée par l'ABCG2 (BCRP) aux camptothécines in vitro. [2] Il potentialise la cytotoxicité de plusieurs médicaments, y compris la doxorubicine; une inversion complète de la résistance est obtenue en présence de 25 à 80 nM de ce produit chimique. Dans MC26, une lignée cellulaire de carcinome du côlon murin avec une chimiorésistance intrinsèque, l'IC50 de la doxorubicine est cinq fois inférieure en présence de 0,1 µM de ce composé (36 vs 7 nM). Dans les lignées cellulaires de carcinome mammaire murin, de carcinome pulmonaire à petites cellules humain et de carcinome ovarien humain avec une chimiorésistance acquise (EMT6/AR1.0, H69/LX4 et 2780 AD), l'IC50 de la doxorubicine in vitro est 22 à 150 fois inférieure en présence de 0,1 µM de ce produit chimique. L'inhibition de la P-gp persiste pendant 23 h après son retrait du système de culture. [3] Il a restauré la cytotoxicité de la doxorubicine dans le modèle de sphéroïde tumoral multicellulaire NCI/ADR^RES (National Cancer Institute) dérivé de la lignée cellulaire de cancer du sein MCF7^WT. [4]

Tariquidar (2-8 mg/kg p.o.) s'est avéré potentialiser significativement l'activité antitumorale de la doxorubicine (5 mg/kg, i.v.) contre le carcinome murin du côlon MC26 in vivo. Dans les xénogreffes de carcinome humain, la coadministration de ce composé (6-12 mg/kg p.o.) a entièrement restauré l'activité antitumorale contre deux xénogreffes tumorales humaines MDR hautement résistantes (2780AD, H69/LX4) chez des souris nues. [3]

• Essai d'accumulation de médicaments à l'état d'équilibre

  Les cellules sont incubées dans un volume de réaction de 1 mL pendant 60 min à 37 ℃ sous 5 % de CO₂ afin d'atteindre l'état d'équilibre. L'effet des modulateurs XR9576 sur l'accumulation de [³H]-ligand est étudié dans la plage de concentration 10^-9 - 10^-6 M. Ce composé est ajouté à partir d'une solution mère de DMSO donnant une concentration finale en solvant de 0,2 % (v/v). Après la récolte des cellules, le médicament accumulé est mesuré par comptage par scintillation liquide et normalisé par rapport à la teneur en protéines cellulaires. Les graphiques de la quantité accumulée en fonction de la concentration du modulateur sont ajustés avec l'équation générale dose-réponse: Y={(a-b)/(1+(X/c)^d)}+bOù: Y=réponse; a=réponse initiale; b=réponse finale; c=concentration EC50; d=valeur de la pente; X=concentration du médicament.

• Lignées cellulaires

  Murine mammary carcinoma cell line MDR EMT6/AR1.0

• Concentrations

  ~100 nM Tariquidar

• Temps dincubation

  4 days

• Méthode

  Cells are seeded into 96-well plates at 800/well, in 100 μL of medium and incubated for 4 h at 37 ℃. Varying concentrations of this compound or solvent control (50 μL/well) are subsequently added and incubated for an additional 1 h before the addition of the cytotoxic drug. The cytotoxic drug (50 μL) is added to give a range of final concentrations in quadruplicate wells. After incubation for an additional 4 days, cell proliferation of adherent cells is assessed using the sulforhodamine B assay.

• Modèles animaux

  Murine colon carcinoma xenografts MC26

• Posologies

  8 mg/kg

• Administration

  Coadministration of Tariquidar (p.o.) with doxorubicin (5 mg/kg, i.v.)