TIC10 (ONC201)

De manière indépendante de p53, TIC10 (ONC201) provoque une augmentation dose-dépendante de l'ARNm de TRAIL et induit la localisation de la protéine TRAIL à la surface cellulaire de plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Il possède une activité à large spectre contre de multiples malignités in vitro et induit une augmentation du contenu d'ADN sub-G1 suggérant une mort cellulaire dans les cellules HCT116 p53−/− sensibles à TRAIL, mais n'altère pas les profils du cycle cellulaire des fibroblastes normaux à des doses équivalentes. Ce composé diminue la survie clonogénique des lignées de cellules cancéreuses et épargne les fibroblastes normaux. Il augmente le pourcentage d'ADN sub-G1 dans les cellules cancéreuses de manière indépendante de p53 et dépendante de Bax, comme rapporté précédemment pour l'apoptose médiée par TRAIL. La régulation positive de TRAIL induite par TIC10 est dépendante de Foxo3a, qui régule également à la hausse le récepteur de mort TRAIL DR5 parmi d'autres cibles, permettant potentiellement la sensibilisation de certaines cellules tumorales résistantes à TRAIL. L'agent inactive les kinases Akt et la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), entraînant la translocation de Foxo3a dans le noyau, où il se lie au promoteur de TRAIL pour réguler à la hausse la transcription génique. C'est un agent thérapeutique antitumoral efficace qui agit sur les cellules tumorales et leur microenvironnement pour augmenter les concentrations de l'inhibiteur de tumeur endogène TRAIL. [1]

Dans le xénogreffe HCT116 p53^−/−, le traitement par TIC10 (ONC201) et TRAIL provoque une régression tumorale d'une ampleur comparable lorsque les deux sont administrés en doses multiples. Il induit également la régression de xénogreffes de cancer du sein triple négatif humain MDA-MB-231, tandis que les tumeurs traitées par TRAIL ont progressé. Dans les xénogreffes de cancer du côlon DLD-1, ce composé induit une stase tumorale 1 semaine après le traitement, tandis que les tumeurs traitées par TRAIL progressent après une dose unique. Une dose unique de celui-ci induit également une régression soutenue du xénogreffe SW480 et est tout aussi efficace lorsqu'elle est administrée par voie intrapéritonéale ou orale, suggérant une biodisponibilité orale favorable. Il provoque une mort cellulaire spécifique à la tumeur par des effets directs et des effets de voisinage médiés par TRAIL et est un agent antitumoral efficace contre les tumeurs orthotopiques de glioblastome multiforme humain. [1]

• Lignées cellulaires

  SUM159 cells

• Concentrations

  10 uM

• Temps dincubation

  24 h

• Méthode

  Cells were treated with 10 μM TIC10 (ONC201) or DMSO for 24 h.

• Modèles animaux

  Female athymic nu/nu mice

• Posologies

  25, 50, 100 mg/kg

• Administration

  Intraperitoneal/oral