Tipifarnib (IND 58359)

En utilisant Tipifarnib 5 μM pendant 72 heures, le pourcentage de cellules apoptotiques est significativement plus élevé dans les lymphocytes T LGL traités par le médicament par rapport à ceux traités par le DMSO. En utilisant des lymphocytes T de donneurs sains, ce composé réduit le pourcentage de cellules IFNγ-positives de manière dépendante du temps. Il réduit la quantité de Ras activé dans les précipités par rapport au DMSO. [2] Cette substance chimique exerce une toxicité in vitro sélective contre l'hématopoïèse MDS clonale à des concentrations inférieures à 10 nM, l'effet étant plus prononcé dans les progéniteurs de globules blancs. Cette action n'est pas due à l'induction de l'apoptose, car les progéniteurs normaux et MDS présentent une expression équivalente de DiOC3 et d'annexine V jusqu'à 72 heures après l'exposition à ce composé. [3] Sa combinaison avec 10 nM de 4-OH-ICI 46474 en présence d'E2 réduit l'IC50 de 8 fois, de 400 à 50 nM. [4] Il induit l'apoptose dans les cellules U937. [5] De plus, cette substance chimique inhibe la farnésyltransférase humaine isolée pour un peptide de lamine B et pour le peptide K-RasB avec une IC50 de 0,86 nM et 7,9 nM, respectivement. [6]

Ki-67 est plus faible dans les tumeurs traitées par le retrait d'E2 plus ce composé par rapport au retrait d'E2 seul. La combinaison d'ICI 46474 et de cette substance chimique entraîne un Ki-67 significativement plus faible par rapport à ICI 46474 ou à cet agent seul (moyenne de 5% contre 16,9% et 67,3%, respectivement). [4] En revanche, aucune différence significative dans les scores apoptotiques n'est observée entre les groupes de traitement. Ce composé seul réduit également le CTI par rapport au contrôle. La combinaison d'ICI 46474 et de cet agent ou de cette substance chimique associée au retrait d'E2 est la plus efficace pour abaisser le CTI (0,8 et 0,7, respectivement), ce qui peut expliquer la diminution du volume tumoral. [4]

• Lignées cellulaires

  MACS-selected CD34+ cells

• Concentrations

  2.5 nM, 10 nM, 25 nM and 50 nM

• Temps dincubation

  48 hours

• Méthode

  MACS-selected CD34+ cells are seeded in Methocult 4435 'complete' 1% bovine serum albumin, 3 U/mL recombinant human (rh) erythropoietin, 0.1 mM 2-mercaptoethanol, 2 mM L-glutamine and the following cytokines: 50 ng/mL rh stem cell factor, 20 ng/mL rh GM-CSF, 20 ng/mL rh IL-3, 20 ng/mL rh IL-6 and 20 ng/mL h G-CSF. DMSO or Tipifarnib is added at the concentrations of 2.5, 10, 25 and 50 nM at day 1. All cultures are performed in duplicates and the numbers of colonies are scored after 14 days of incubation at 37 °C in a humidified incubator containing 5% CO₂

• Modèles animaux

  Female ovariectomized Ncr foxhead nude mice

• Posologies

  50 mg/kg

• Administration

  Oral gavage