Vorapaxar (MK-5348)

SCH 530348 est une 3-phénylpyridine tricyclique synthétique et un antagoniste du récepteur de la thrombine à base d'himbacine, actif par voie orale. SCH 530348 montre une inhibition puissante de l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine avec une IC50 de 47 nM et de l'agrégation plaquettaire induite par haTRAP avec une IC50 de 25 nM, tandis qu'il ne montre aucune inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par d'autres agonistes tels que l'ADP, le collagène et un peptide agoniste du PAR-4. SCH 530348 n'affecte pas non plus le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle (PTT) ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). De plus, SCH 530348 n'entraîne aucune augmentation du temps de saignement ou des saignements chirurgicaux par rapport au contrôle inactif. SCH530348 s'avère sélectif pour le PAR-1 lorsqu'il est testé sur un certain nombre de canaux ioniques et de récepteurs, y compris le récepteur PAR-4. [1]

SCH 530348 est bien absorbé chez le rat (68 % ; 10 mg/kg) et chez le singe (82 % ; 1 mg/kg). Le T_max est observé à environ 3 h chez le rat et 1 h chez le singe. La demi-vie d'élimination est de 5,1 h chez le rat et de 13 h chez le singe. La biodisponibilité orale est de 33 % chez le rat et de 86 % chez le singe. Dans des études précliniques sur les plaquettes de singe cynomolgus, l'administration orale de SCH 530348 à une dose supérieure à 0,1 mg/kg a entraîné une inhibition de 100 % de l'agrégation plaquettaire induite par le peptide agoniste du récepteur de la thrombine (TRAP) pendant 24 h avec une récupération partielle se produisant à 48 h. [1]

• Essai de liaison au PAR-1 in vitro

  Les membranes plaquettaires humaines (700 mg) sont préparées à partir de 40 unités de plaquettes humaines fraîches. Les antagonistes des récepteurs de la thrombine sont criblés en utilisant une modification de l'essai de liaison du radioligand du récepteur de la thrombine. Les membranes plaquettaires humaines (40 μg) sont incubées avec 10 nM de [3H]haTRAP (alanine-p-fluorophénylalanine-arginine-cyclohexylalanine-homoarginine-[³H]phénylalanine amide) en présence de composés à des concentrations de 1 nM, 3 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM et 1 μM (concentration finale de 5 % de DMSO) dans un tampon de liaison (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1 % BSA). Les plaques sont recouvertes et mélangées doucement par vortex sur un agitateur de plaques pendant 1 h à température ambiante. Les membranes incubées sont récoltées à l'aide d'un collecteur universel Packard FilterMate sur des plaques filtrantes Packard UniFilter GF/C qui sont trempées pendant au moins 1 heure dans 0,1 % de polyéthylénimine, puis rapidement lavées quatre fois avec 300 μL de tampon de liaison glacé sans BSA. Le cocktail de scintillation MicroScint 20 est ajouté à chaque puits, et les plaques sont comptées dans un compteur à scintillation à microplaques Packard TopCount. La liaison spécifique est définie comme la liaison totale moins la liaison non spécifique observée en présence d'un excès (50 μM) de haTRAP non marqué.

• Modèles animaux

  cynomolgus monkeys

• Posologies

  0.5, 0.3, 0.1, and 0.05 mg/kg

• Administration

  oral