VS-5584 (SB2343)

N° de catalogueS7016 Lot :S701601

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Données techniques

Formule

C17H22N8O
Poids moléculaire 354.41 Numéro CAS 1246560-33-7
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 71 mg/mL (200.33 mM)
Ethanol 3 mg/mL (8.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% methylcellulose 0.2% Tween 80

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 10.000mg/ml (28.22mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80 clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le VS-5584 (SB2343) est un inhibiteur double PI3K/mTOR puissant et sélectif pour mTOR, PI3K 03b1/ 03b2/ 03b4/ 03b3 avec une IC50 de 3,4 nM et 2,6-21 nM, respectivement. Ce composé est en phase 1.
Cibles
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
2.6 nM 2.7 nM 3.0 nM 3.4 nM 21 nM
In vitro Le VS-5584 (SB2343) est un inhibiteur compétitif de l'ATP qui inhibe sélectivement la signalisation PI3K/mTOR avec une puissance nanomolaire faible équivalente contre toutes les isoformes de PI3K de classe I humaines et la kinase mTOR. Il est environ 10 fois plus sélectif pour les cellules souches cancéreuses avec une EC50 de 15 nM dans les cellules de cancer du sein HMLE. Ce composé diminue préférentiellement les cellules CD44Hi/CD24Lo dans une lignée cellulaire de cancer mammaire immortalisée HMLER. Dans les cellules SUM159, il élimine efficacement la population latérale des cellules souches cancéreuses. Un large criblage de panels de lignées cellulaires cancéreuses humaines (436 lignées) révèle une large sensibilité antiproliférative et que les cellules abritant des mutations dans PI3KCA sont généralement plus sensibles au traitement par VS-5584. Dans les cellules MV4-11 hébergeant FLT3-ITD, il bloque pAkt (S473) et pAkt (T308) avec une IC50 de 12 et 13 nM, respectivement. Les IC50 de ce composé pour pS6 (S240/244), pAkt (S473) et pAkt (T308) sont respectivement de 20, 23 et 15 nM.
In vivo Chez les souris porteuses de tumeurs mammaires triple négatives, l'administration orale de S7016 diminue les cellules souches cancéreuses tumorales et induit une régression tumorale dans les modèles résistants aux taxanes. Dans un modèle de xénogreffe de prostate humaine PC3 PTENnull, le traitement par S7016 entraîne une inhibition significative de la croissance tumorale (TGI) de 79 % et 113 % pour 11 et 25 mg/kg, respectivement. Dans un modèle de xénogreffe de LAM FLT3-ITD, le traitement par S7016 induit une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale (28 % pour 3,7 mg/kg et 76 % pour 11 mg/kg).

Protocole (de référence)

Test kinase :[2]
  • Essais de kinase mTOR in vitro

    Le mélange réactionnel pour le VS-5584 (SB2343) était constitué des composants suivants dans 10 μL de tampon d'essai (50 mM Hepes pH 7,5, 10 mM MgCl 2, 3 mM MnCl 2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01 % Tween-20) : 0,10 μg/mL d'enzyme mTOR produite en interne, 0,05 μM de peptide ULight-eIF4E-binding protein 1 (Thr37/46) et 10 μM d'ATP. Le mélange est incubé pendant 60 min à température ambiante. 10 μL de mélange de détection constitué de 16 mM EDTA, 0,004 mM d'anticorps anti-phospho-eIF4E-binding protein 1-(Thr37/46) marqué Eu-W1024 et 1X LANCE® Detection Buffer sont ensuite ajoutés et incubés pendant 60 min.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    SNU-478, SNU-1196, SNU-245, SNU-1079, SNU-308, and SNU-869

  • Concentrations

    ~10 μM

  • Temps dincubation

    48 h

  • Méthode

    CellTiter-Glo assay was used to evaluate the effect of VS-5584 (SB2343), and this compound was tested for its activity.
Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    Male (PC3 and COLO 205) or female (MV4-11 and HuH7) BALB/c nude mice or female SCID mice (NCI-N87)

  • Posologies

    11 mg/kg, 25 mg/kg once daily

  • Administration

    orally

Références

  • http://www.verastem.com/attachments/2012_EORTC_PI3K.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23270925/

Validation du produit par le client

<p>Effect of VS-5584 on platelet adhesion. A-F: WP (A, B) and PRP (D, E) were treated with DMSO as vehicle (A, D; n = 3) or with 20 nM (B; n = 3) and 20 μM (E; n = 3) of VS-5584 and seeded on siliconized coverslips for the quantitative analysis of WP (C) and PRP adhesion (F). Scale bars: A, B, D, E = 50 μm; Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle. G, H: Representative images of WP treated with vehicle (G) or 20 nM of VS-5584 (H). The number of non-spread cells (arrows) is higher in VS-5584-treated WP. Scale bars: 20 μm. I: Quantification of spread platelets based on their morphology. Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle.</p>

, , Platelets, 2017, 29(3):277-287

HCT116 cells were treated with Go 6983 (0.75 μM) or VS-5584 (0.6 μM) alone or in combination with cobimetinib (0.15 μM) for 48 h. Then, cell viability was evaluated by MTT.

Données de [ , , Cell Physiol Biochem, 2018, 47(2):680-693 ]

Effects of either VS-5584 or ATO alone and their combination on inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway. (A) Western blot analysis for phosphorylation levels of two downstream components of the PI3K/Akt/mTOR network. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 or 0.2 μM ATO alone and their co-treatment for 60 h. Cell-lysates were prepared, SDS–PAGE and western blot analysis were carried out using p-IκBα and p-S6 specific Abs. Actin serves as loading control. One representative of three independent experiments is shown. (B) qRTPCR analysis for evaluation the effects of VS-5584 and ATO and their combination on expression of Akt downstream target genes. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 and 0.2 μM ATO alone and in combination for 60 h. RNA extraction and cDNA synthesis were carried out, expression of indicated genes measured using quantitative RT–PCR and normalized to the expression of β-actin mRNA. The results are expressed as mean ± SD of at least three independent experiments (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. p values in single agent treatment groups are calculated compared to control and in combined group compared to ATO).

Données de [ , , Biomed Pharmacother, 2018, 428-437 ]

VS-5584 inhibits melanoma cell survival and proliferation-Established melanoma cell lines (A375, A-2058 and SK-MEL-3), patient-derived primary melanoma cells, B10BR melanocytes and primary human keratinocytes (“Kera”) were treated with applied concentration of VS-5585 (“VS”) or vehicle control (“C”, 0.1% of DMSO), cell survival was tested by MTT assay (A, E and F) and trypan blue exclusion assay (B, for A375 cells); Cell proliferation was analyzed by through [H3] Thymidine incorporation assay (C, for A375 cells) and clonogenicity assay (D, for A375 cells). Data were expressed as mean ± SD, experiments were repeated three times. *p<0.05 vs group “C”.

Données de [ , , PLoS One, 2015, 10(7):e0132655. ]

Sellecks VS-5584 (SB2343) A été cité par 16 Publications

Identification of small-molecule protein-protein interaction inhibitors for NKG2D [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(18):e2216342120] PubMed: 37098070
Selectively Targeting Breast Cancer Stem Cells by 8-Quinolinol and Niclosamide [ Int J Mol Sci, 2022, 23(19)11760] PubMed: 36233074
Therapeutic Targeting of Stromal-Tumor HGF-MET Signaling in an Organotypic Triple-Negative Breast Tumor Model [ Mol Cancer Res, 2022, 20(7):1166-1177] PubMed: 35348758
Therapeutic Targeting of Cancer Stem Cells Prevents Resistance of Colorectal Cancer Cells to MEK Inhibition [ ACS Pharmacol Transl Sci, 2022, 5(9):724-734] PubMed: 36110381
PI3K/mTOR dual-inhibition with VS-5584 enhances anti-leukemic efficacy of ponatinib in blasts and Ph-negative LSCs of chronic myeloid leukemia [ Eur J Pharmacol, 2021, 910:174446] PubMed: 34461124
Antitumor activity and mechanism of resistance of the novel HDAC and PI3K dual inhibitor CUDC-907 in pancreatic cancer [ Cancer Chemother Pharmacol, 2021, 10.1007/s00280-020-04210-0] PubMed: 33392641
CCT128930 induces G1-phase arrest and apoptosis and synergistically enhances the anticancer efficiency of VS5584 in human osteosarcoma cells [ Biomed Pharmacother, 2020, 130:110544] PubMed: 32721630
VS-5584, a PI3K/mTOR dual inhibitor, exerts antitumor effects on neuroblastomas in vitro and in vivo [ J Pediatr Surg, 2020, S0022-3468(20)30786-7] PubMed: 33189297
New High-Throughput Screening Identifies Compounds That Reduce Viability Specifically in Liver Cancer Cells That Express High Levels of SALL4 by Inhibiting Oxidative Phosphorylation. [ Gastroenterology, 2019, 157(6):1615-1629] PubMed: 31446059
[ ACS Pharmacol Transl Sci, 2019, ] PubMed: 32259061

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