WHI-P154

N° de catalogueS2867 Lot :S286701

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Données techniques

Formule

C16H14BrN3O3
Poids moléculaire 376.2 Numéro CAS 211555-04-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (199.36 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 30.000mg/ml (79.74mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description WHI-P154 est un puissant inhibiteur de JAK3 avec une IC50 de 1,8 μM, sans activité contre JAK1 ou JAK2, il inhibe également EGFR, Src, Abl, VEGFR et MAPK, prévient la phosphorylation de Stat3, mais pas de Stat5.
Cibles
EGFR VEGFR Src JAK3
4 nM 100 nM 100 nM 1.8 μM
In vitro WHI-P154 est décrit pour la première fois comme un inhibiteur de JAK3 qui ne présente aucune activité sur JAK1 ou JAK2. Ce composé inhibe l'activation de STAT1, l'expression d'iNOS et la production de NO dans les macrophages in vitro. Mais il est prouvé que ce produit chimique inhibe également d'autres kinases courantes, y compris EGFR, Src, Abl, VEGFR, MAPK et PI3-K, et induit l'apoptose dans les lignées cellulaires de glioblastome humain. Il inhibe l'adhésion et la migration des cellules de glioblastome dans le contexte de la MEC. Ce composé présente une cytotoxicité significative contre les lignées cellulaires de glioblastome humain U373 et U87, provoquant la mort cellulaire apoptotique à des concentrations micromolaires. L'activité antiglioblastome in vitro de ce produit chimique est amplifiée > 200 fois et rendue sélective par conjugaison au facteur de croissance épidermique humain recombinant (EGF). Le traitement in vitro avec EGF-P154 entraîne la destruction des cellules de glioblastome à des concentrations nanomolaires avec une IC50 de 813 nM, tandis qu'aucune cytotoxicité contre les cellules leucémiques EGF-R-négatives n'est observée, même à des concentrations aussi élevées que 100 mM.
In vivo L'administration in vivo d'EGF-P154 entraîne un retard de la progression tumorale et une amélioration de la survie sans tumeur dans un modèle de xénogreffe de glioblastome de souris immunodéficientes combinées sévères. Alors qu'aucun des souris témoins ne reste en vie sans tumeur au-delà de 33 jours (survie médiane sans tumeur, 19 jours) et que toutes les souris témoins ont des tumeurs qui progressent rapidement pour atteindre une taille moyenne de > 500 mm3 au 58e jour, 40% des souris traitées pendant 10 jours consécutifs avec 1 mg/kg/jour de ce composé restent en vie et exemptes de tumeurs détectables pendant plus de 58 jours avec une survie médiane sans tumeur de 40 jours. Les tumeurs se développant chez les 60% restants des souris n'atteignent jamais une taille > 50 mm3.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais kinases

    WHI-P154 est testé dans des essais kinases. Le panel de kinases est sélectionné pour couvrir largement le kinome, offrant une bonne approximation de la spécificité. Pour toutes les kinases, des protéines de fusion de domaine kinase recombinantes de rat (IKKβ) ou humaines (toutes les autres), pleine longueur ou GST, sont utilisées. Ce composé est inactif (concentration qui inhibe la réponse de 50% [IC50] > 30 μM) pour les kinases suivantes : AKT, AuroraA, cdk2, cdk6, CHK1, FGFR1, GSK3b, IKKb, IKKi, INSR, MAPK1, MAPKAP-K2, MASK, MET, PAK4, PDK1, PKCb, ROCK1, TaoK3, TrkA.
Test cellulaire :[3]
  • Lignées cellulaires

    U87, U737

  • Concentrations

    0.1-250 μM

  • Temps dincubation

    24-36 h

  • Méthode

    Cells are seeded into a 96-well plate at a density of 2.5×104 cells/well and incubated for 36 h at 37 ℃ before drug exposure. On the day of treatment, culture medium is carefully aspirated from the wells and replaced with fresh medium containing the quinazoline compounds WHI-P154 at concentrations ranging from 0.1 μM to 250 μM. Triplicate wells are used for each treatment. The cells are incubated with this compound for 24hours to 36hours at 37 ℃ in a humidified 5% CO2 atmosphere. To each well, 10 μL of MTT (final concentration, 0.5 mg/mL) is added, and the plate are incubated at 37 ℃ for 4 h. Than solubilized overnight at 37 ℃ in a solution containing 10% SDS in 0.01 M HCL. The absorbance of each well is measured in a microplate reader at 570 nm.
Étude animale :[3]
  • Modèles animaux

    SCID Xenograft Model of Human Glioblastoma (U737)

  • Posologies

    0.5 mg/kg or 1 mg/kg for 10 days

  • Administration

    i.p.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18094329/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9796979/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626456/

Validation du produit par le client

<p>Reversal effect of WHI-P154 on the sensitivity of NCI-H460/MX20 cells to mitoxantrone. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of mitoxantrone with or without WHI-P154. Cell viability was determined by MTT Assay. NCI-H460 is lung cancer cell line while NCI-H460/MX20 is ABCG2 overexpressing drug (mitoxantrone) selected cell line.</p>

,

The protein expressions of p-Stat3/Stat3, Wnt 3a, Notch 1, and the activation of the Wnt and Notch pathways (Cyclin D1 and Hes 1) were assessed by Western blotting and RT-PCR. The Western blotting results were normalized to β-actin or Histone 4 as the control. Cells were pretreated with WHI-P154 (2 μM) 2 h before adding IL-23 (50 ng/mL). IL-23 treatment (50 ng/mL, 24 h) activated Wnt/Notch signaling and the persistent phosphorylation level of Stat3 was maintained up to 24 h in TE-1 cells (left panel). Relative mRNA level of Cyclin D1 and Hes 1 were detected by RT-PCR in TE-1 cells (right panel). Compiled data were produced from three independent experiments. **p < 0.01.

Données de [ , , J Mol Med, 2018, doi:10.1007/s00109-018-1724-8 ]

(B) Ovaries at 16.5 dpc were cultured with WHI-P154 (15 μM) in vitro. After 3 days of culture, phospho-STAT3 and total STAT3 expression levels in WHI-P154, or control-treated ovaries were analyzed by western blot. β-ACTIN served as a loading control (n=10). (D) After 7 days of culture, WHI-P154-treated ovarian sections were immunolabeled with MVH (green) and the pregranulosa cell marker FOXL2 (red). Scale bar: 50 μm.

Données de [ , , Biol Open, 2018, 7(1) ]

Sellecks WHI-P154 A été cité par 12 Publications

Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis [ Nat Commun, 2023, 14(1):6908] PubMed: 37903763
Tyrosine Kinase Inhibitor Profiling Using Multiple Forskolin-Responsive Reporter Cells [ Int J Mol Sci, 2023, 10.3390/ijms241813863] PubMed: 37762164
Tyrosine Kinase Inhibitor Profiling Using Multiple Forskolin-Responsive Reporter Cells [ Int J Mol Sci, 2023, 24(18)13863] PubMed: 37762164
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Interleukin 6 trans-signaling is a critical driver of lung allograft fibrosis [ Am J Transplant, 2021, 21(7):2360-2371] PubMed: 33249747
Revisiting Aldehyde Oxidase Mediated Metabolism in Drug-like Molecules: An Improved Computational Model [ J Med Chem, 2020, 31] PubMed: 32191458
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
IL-21 promotes osteoblastic differentiation of human valvular interstitial cells through the JAK3/STAT3 pathway [ Int J Med Sci, 2020, 17(18):3065-3072] PubMed: 33173427
Interleukin-23 receptor signaling mediates cancer dormancy and radioresistance in human esophageal squamous carcinoma cells via the Wnt/Notch pathway [Zhou Y, et al. J Mol Med, 2018, 10.1007/s00109-018-1724-8] PubMed: 30483821
JAK signaling regulates germline cyst breakdown and primordial follicle formation in mice [Huang K, et al. Biol Open, 2018, 7(1)] PubMed: 29242197

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