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Ivacaftor (VX-770) Potentiateur de CFTR

Réf. Catalogue: S1144

Ivacaftor (VX-770) est un potentiateur sélectif de CFTR ciblant G551D-CFTR et F508del-CFTR avec une EC50 de 100 nM et 25 nM dans les cellules thyroïdiennes de rat Fisher, respectivement.
Ivacaftor (VX-770) CFTR Activateur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 392.49

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.97%
99.97

Produits souvent utilisés avec Ivacaftor (VX-770)

Tezacaftor (VX-661)

Tezacaftor specifically targets F508del CFTR whereas, this compound targets both G551D-CFTR and F508del-CFTR.

VX-445 (Elexacaftor)

Elexacaftor exhibits multiplicative synergy with it in potentiating Class III and IV CFTR mutations.

CFTRinh-172

This compound is a CFTR potentiator, whereas CFTRinh-172 is an CFTR inhibitor.

Icenticaftor (QBW251)

It and Icenticaftor are small-molecule channel potentiators of CFTR that are under clinical trials for their roles in chronic obstructive pulmonary disease.

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
HBE  Function Assay 10 μM 10 min augments CFTR-dependent ion transport  24106801
CFBE41o- Function Assay 10 µM induces robust increases in anion transport 22768130
HBE  Function Assay 10 µM augments CFTR-dependent anion transport activity 22768130
HBE  Function Assay 10 µM 24 h induces a modest but significant increase in ASL depth 22768130
HBE  Function Assay 10 µM potentiates CFTR-dependent Isc, regardless of prior administration of CSE 22768130
HBE  Function Assay 10 µM partially restores depletion of ASL depth in CSE treated monolayers 22768130
mouse NIH-3T3 cells Function assay 30 mins Potentiation of human CFTR F508del mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells after 30 mins by fluorescent voltage sensing optical assay, EC50 = 0.003 μM. 25441013
human bronchial epithelial cells Function assay Potentiation of human CFTR F508del/G551D mutant in human bronchial epithelial cells by Ussing chambers recording technique, EC50 = 0.022 μM. 25441013
human CFBE41o cells Function assay 10 mins Potentiation of CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells incubated for 10 mins in presence of forskolin measured for 7 secs by YFP halide assay, EC50 = 0.126 μM. 29148763
human bronchial epithelial cells Function assay Potentiation of human CFTR F508del mutant in human bronchial epithelial cells by Ussing chambers recording technique, EC50 = 0.236 μM. 25441013
HEK293 cells Function assay 10 mins Potentiation of CFTR G551D mutant (unknown origin) expressed in HEK293 cells incubated for 10 mins in presence of forskolin measured for 2 mins by YFP halide assay, EC50 = 1.3 μM. 29148763
NRK-49F cells Function assay Inhibition of TGF-beta1-induced total collagen accumulation in rat NRK-49F cells, IC50 = 4 μM. 25467157
DAOY cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
NB-EBc1 cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
RD cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
SK-N-MC cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
Saos-2 cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 392.49 Formule

C24H28N2O3

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 873054-44-5 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes VX-770 Smiles CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C2=CNC3=CC=CC=C3C2=O)O)C(C)(C)C

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 79 mg/mL (201.27 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Caractéristiques
The first potent and orally available CFTR potentiator to enter human clinical trials.
Targets/IC50/Ki
F508del-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
25 nM(EC50)
G551D-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
100 nM(EC50)
In vitro

Ivacaftor (VX-770) (10 μM) significantly increases the forskolin-stimulated Cl- secretion (IT) by ~4-fold with an EC50 of 100 nM in the recombinant Fisher rat thyroid (FRT) cells expressing G551D gating mutation of CFTR, and by ~6-fold with an EC50 of 25 nM in the recombinant cells expressing temperature-corrected F508del processing mutation of CFTR. Consistent with the increases in the forskolin-stimulated IT, this compound increases the open probability (Po) of G551D-, F508del-, and wild-type CFTR by ~6-fold, ~5-fold and ~2-fold, respectively, indicating that it acts directly on CFTR to increase its gating activity. In primary cultured human CF bronchial epithelia (HBE) carrying the G551D and F508del CFTR mutations, Ivacaftor potently increases the forskolin-stimulated IT by ~10-fold from 5% to a maximum level of 48% of that measured in non-CF HBE, with an EC50 of 236 nM displaying ~70-fold more potency compared with the commonly used CFTR potentiator genistein, which has an EC50 of 16 μM. In HBE with F508del homozygous CFTR, it causes a significant increase in the forskolin-stimulated IT with an EC50 of 22 nM, to a less extent from 4% to 16% of non-CF HBE compared with the effect in G551D/F508del HBE. Due to CFTR potentiation, this compound inhibits excessive ENaC-mediated Na+ and fluid absorption with an IC50 of 43 nM, and decreases the response, resulting in an increase in the surface fluid and cilia beat frequency (CBF) in G551D/F508del HBE.

Essai kinase
Enregistrements en chambre d'Ussing
L'effet d'Ivacaftor (VX-770) sur la sécrétion de Cl- médiatisée par CFTR est caractérisé en mesurant l'IT médiatisée par CFTR dans des chambres utilisant des cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) recombinantes exprimant G551D, ou F508del CFTR. Les cellules sont cultivées sur des inserts de culture cellulaire Costar Snapwell maintenus à 37 °C avant l'enregistrement. Les inserts de culture cellulaire sont montés dans une chambre d'Ussing pour enregistrer l'IT en mode de voltage-clamp (Vhold = 0 mV). Pour les cellules FRT, la membrane basolatérale est un gradient de Cl- basolatéral à apical est établi. La solution de bain basolatéral contient 135 mM de NaCl, 1,2 mM de CaCl2, 1,2 mM de MgCl2, 2,4 mM de K2HPO4, 0,6 mM de KHPO4, 10 mM de N-2-hydroxyéthylpipérazine-N
Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot PPARγ / pERK NLRP3 Rδf508
S1144-WB1
30498130
Immunofluorescence F-actin
S1144-IF1
30498130

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT06331000 Not yet recruiting
Cystic Fibrosis
University Hospital Strasbourg France
 March 2024 --
NCT05519020 Recruiting
Cystic Fibrosis
Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
 July 27 2022 --
NCT04254705 Withdrawn
Cystic Fibrosis
Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|KU Leuven|University of Lisbon
 March 1 2020 Not Applicable
NCT03085485 Completed
Chronic Obstructive Pulmonary Disease|Chronic Bronchitis
University of Alabama at Birmingham|National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 March 16 2017 Phase 2