Losartan Carboxylic Acid (EXP-3174) Angiotensin Receptor antagoniste

Losartan Carboxylic Acid (EXP-3174) entre en compétition in vitro avec la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1, avec une IC50 de 20 nmol/L[2]. Il augmente la phosphorylation de l'AMPK de manière temps- et dose-dépendante dans les VSMC, ainsi que la phosphorylation de l'ACC – une protéine cible majeure en aval de la cascade de signalisation de l'AMPK – et la phosphorylation de la LKB1, une kinase en amont de l'AMPK. Ce composé élève également l'expression de p53 et p21 de manière temps-dépendante, tandis que les niveaux de p27 restent inchangés. Il supprime la phosphorylation de Rb induite par l'Ang II, ainsi que l'expression des cyclines D et E, qui sont essentielles à la progression du cycle cellulaire. Le mécanisme de suppression de la croissance par le losartan implique un arrêt du cycle cellulaire en G0/G1, réversible par l'inhibition de l'AMPK (par exemple, le composé C ou l'ARNi de l'AMPK), mais pas par l'apoptose[3].

Le losartan a un métabolite actif majeur, l'EXP 3174. Administré par voie intraveineuse, ce composé est 10 à 20 fois plus puissant que le losartan et a une durée d'action plus longue. Cependant, la biodisponibilité orale de l'EXP 3174 est très faible. Le losartan a une biodisponibilité d'environ 33 %, la demi-vie moyenne est de 2 h (6-9 heures), et le taux de liaison aux protéines est de 98,7 % lorsqu'il est dosé à 50-100 mg/j[2]. Le traitement par le losartan améliore la perte du nombre et de la fonction des cellules progénitrices endothéliales (CPE) chez les rats hypertendus[4].