Name: MLN4924 (Pevonedistat)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7109
Rating: 5 (148 reviews)

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Contrôle Qualité

Lot : Pureté : 99.99%

99.99

Cibles apparentées	Proteasome E3 Ligase DUB p97 SUMO E2 conjugating
Autre E1 Activating Inhibiteurs	TAK-243 (MLN7243) PYR-41 ML792 TAS4464 DKM 2-93 COH000 NEDD8 inhibitor M22 Pevonedistat hydrochloride PYZD-4409

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail

Lignées cellulaires	Type dessai	Temps dincubation	Description de lactivité	PMID
K562	Antiproliferative assay	72 hrs	Antiproliferative activity against human K562 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, EC50 = 0.108 μM.	24900352
U2OS	Antitumor assay	72 hrs	Antitumor activity against human U2OS cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.16 μM.	28388520
HCT116	Antitumor assay	72 hrs	Antitumor activity against human HCT116 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.19 μM.	28388520
Caco2	Function assay	16 hrs	Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM.	29232579
Caco2	Function assay	16 hrs	Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM.	29232579
Caco2	Cytotoxicity assay	72 hrs	Cytotoxicity against human Caco2 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 4.4 μM.	29232579
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Informations chimiques, stockage et stabilité

Poids moléculaire	443.52	Formule	C₂₁H₂₅N₅O₄S	Stockage (À compter de la date de réception)	3 ans-20°Cpoudre
N° CAS	905579-51-3	Télécharger le SDF		Stockage des solutions mères	1 an-80°Cen solvant 1 mois-20°Cen solvant

Solubilité

In vitro
Lot:

DMSO : 89 mg/mL (200.66 mM)
(Le DMSO contaminé par lhumidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 22 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse	Concentration	Volume	Poids moléculaire
=	×	×

Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo Lot:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5% DMSO 1 30% PEG 300 2 5% Tween 80 3 ddH2O Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	4.000mg/ml (9.02mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 80 mg/ml clarified DMSO stock solution to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween-80 to the above system, mix evenly to clarify it; Then continue to add 600 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant lexpérience)

Dosage : mg/kg Poids moyen des animaux : g Volume de dosage par animal :μL Nombre danimaux :

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter dabord sil ny a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter dabord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH₂O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant dajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous dajouter le(s) solvant(s) dans lordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de lajout précédent, est une solution claire avant de procéder à lajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme daction

Caractéristiques	A mechanism-based inhibitor of NAE, and creates a covalent NEDD8-MLN4924 adduct catalyzed by the enzyme.
Targets/IC₅₀/Ki	NAE (Cell-free assay) 4 nM
In vitro	Le Pevonedistat (MLN4924) est structurellement lié à l'adénosine 59-monophosphate (AMP) – un produit de liaison étroit de la réaction NAE. Il (3 μM) inhibe sélectivement la NAE dans les lysats de cellules HCT-116 et inhibe le renouvellement global des protéines de <9% dans les cellules HCT-116. Ce composé entraîne une diminution dose-dépendante du thioester Ubc12–NEDD8 et des conjugués NEDD8–cullin avec une IC50 < 0,1 μM dans les cellules HCT-116, entraînant une augmentation réciproque de l'abondance des substrats CRL connus CDT1, p27 et NRF2, mais pas des substrats non-CRL. Il (3 μM) conduit les cellules à s'accumuler en phase S dès 8 heures et entraîne une fraction significative de cellules contenant un contenu d'ADN 4N à 24 heures dans les cellules HCT-116. À la même concentration, il entraîne une accumulation rapide de pIkappaBalpha, une diminution du contenu nucléaire de p65, une réduction de l'activité transcriptionnelle du facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB) et un arrêt en G(1), entraînant finalement l'induction de l'apoptose, des événements compatibles avec une puissante inhibition de la voie NF-kappaB dans les cellules ABC DLBCL. À 1 μM, il déclenche la réplication de l'ADN et inhibe la prolifération cellulaire en stabilisant le facteur de réplication de l'ADN Cdt1, un substrat des cullines 1 et 4. Cette concentration, suffisante pour élever Cdt1 pendant 4-5 heures, est jugée suffisante pour induire la réplication de l'ADN et activer les voies d'apoptose et de sénescence. Le traitement avec ce composé induit les caractéristiques des phénotypes de sénescence comme en témoigne la morphologie cellulaire agrandie et aplatie et la coloration positive de la β-Gal associée à la sénescence. La sénescence induite par MLN4924 est associée à la réponse cellulaire aux dommages à l'ADN, déclenchée par l'accumulation des protéines de licence de l'ADN CDT1 et ORC1, suite à l'inactivation des CRL/SCF E3. Elle est irréversible et couplée à une accumulation persistante de p21 et à une activation soutenue de la réponse aux dommages à l'ADN.
Essai kinase	Dosages enzymatiques d'E1 Activating in vitro
Essai kinase	Un format d'essai de transfert d'énergie par fluorescence résolue dans le temps est utilisé pour mesurer l'activité in vitro de la NAE. La réaction enzymatique, contenant 50 μL de 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,05 % BSA, 5 mM MgCl₂, 20 μM ATP, 250 μM glutathion, 10 nM Ubc12–GST, 75 nM NEDD8–Flag et 0,3 nM d'enzyme NAE humaine recombinante, est incubée à 24 ℃ pendant 90 min dans une plaque à 384 puits, avant d'être arrêtée avec 25 μL de tampon d'arrêt/détection (0,1 M HEPES, pH 7,5, 0,05 % Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0,53 nM d'anticorps monoclonal spécifique Flag-M2 marqué à l'Europium-Cryptate et 8,125 μg/mL d'anticorps spécifique GST marqué à la PHYCOLINK allophycocyanine (XL-APC)). Après incubation de 2 heures à 24 ℃, la plaque est lue sur l'instrument LJL Analyst HT Multi-Mode en utilisant une méthode de fluorescence résolue dans le temps. Un protocole d'essai similaire est utilisé pour mesurer d'autres enzymes E1.
In vivo	Le Pevonedistat (MLN4924) (60 mg/kg) entraîne une diminution dose- et temps-dépendante des niveaux de NEDD8–cullin dès 30 min après l'administration chez des souris porteuses de tumeurs HCT-116, avec un effet maximal 1 à 2 heures après la dose. Il entraîne également une augmentation dose- et temps-dépendante des niveaux d'équilibre de NRF2 et CDT1 chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116. Ce composé entraîne des dommages à l'ADN dans la tumeur, indiqués par l'augmentation des niveaux de CHK1 phosphorylé chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116. Lorsqu'il est administré selon un schéma BID à 30 mg/kg et 60 mg/kg, il inhibe la croissance tumorale avec des valeurs T/C de 0,36 et 0,15, respectivement, chez des souris porteuses de xénogreffes HCT-116. Il (60 mg/kg) bloque les biomarqueurs de la voie NAE et entraîne une inhibition complète de la croissance tumorale chez des souris porteuses de tumeurs xénogreffées humaines de ABC- et GCB-DLBCL. Ce composé (60 mg/kg) entraîne une inhibition de la voie NF-kappaB accompagnée de régressions tumorales dans des modèles murins de tumeurs humaines primaires de ABC-DLBCL.
Références	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360080/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525923/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21159650/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21677879/

Applications

Méthodes	Biomarqueurs	PMID
Western blot	Culin 3 / CDT2 / CDT1 / SET8 / p21 / p-p53 / p-CHK1 / p-CHK2 / CHK2 / γH2AX / H2AX / PARP / c-PARP Culin 1 / WEE1 / p27 / p-H3 / cyclin B1 Cleaved caspase-3 / Cleaved PARP pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins p-c-Jun / c-Jun p-H2A / p-CHK2 p-AKT / p-mTOR / p-70S6K	28838998
Immunofluorescence	RhoB / VE-cadherin / F-actin	29358211
Growth inhibition assay	Cell viability	27333051

Informations sur lessai clinique

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT	Recrutement	Conditions	Promoteur/Collaborateurs	Date de début	Phases
NCT04985656	Withdrawn	Myelodysplastic Syndromes (MDS)	Takeda	October 1 2021	Phase 2
NCT04800627	Terminated	Locally Advanced Malignant Solid Neoplasm\|Metastatic Malignant Solid Neoplasm\|Unresectable Malignant Solid Neoplasm	M.D. Anderson Cancer Center	March 29 2021	Phase 1\|Phase 2
NCT04266795	Active not recruiting	Acute Myeloid Leukemia (AML)	Takeda	October 13 2020	Phase 2
NCT03770260	Completed	Recurrent Multiple Myeloma\|Refractory Multiple Myeloma	National Cancer Institute (NCI)	February 10 2020	Phase 1
NCT04172844	Active not recruiting	Acute Myelogenous Leukemia	Medical College of Wisconsin	January 13 2020	Phase 1

Support technique

Instructions de manipulation

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Si vous avez dautres questions, veuillez laisser un message.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

MLN4924 (Pevonedistat) inhibiteur de NAE

Structure chimique

Poids moléculaire: 443.52