RS-127445 5-HT Receptor antagoniste

RS-127445 est un nouvel antagoniste sélectif du récepteur 5-HT2B à haute affinité, dépourvu d'activité intrinsèque détectable. Ce composé a une affinité nM et une sélectivité de 1000 fois pour le récepteur 5-HT2B. Il est donc parmi les ligands du récepteur 5-HT2B les plus affins et les plus sélectifs. Ce produit chimique bloque puissamment l'augmentation de la formation d'inositol phosphate évoquée par la 5-HT et bloque les augmentations des concentrations intracellulaires de calcium évoquées par la 5-HT avec une puissance 1000 fois supérieure à celle de la yohimbine. [1]

Liaison aux radioligands

La sélectivité de RS-127445 pour les récepteurs 5-HT2B est examinée en testant l'affinité de ce composé pour plus de 100 sites de liaison de canaux ioniques ou de récepteurs supplémentaires. Les cellules CHO-K1 exprimant les récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B ou 5-HT2C humains sont récoltées en utilisant 2 mM d'EDTA dans une solution saline tamponnée au phosphate. Les membranes cellulaires sont préparées par quatre cycles d'homogénéisation et de centrifugation (48 000×g pendant 15 min). Chaque essai est établi de manière à atteindre des conditions d'équilibre et à optimiser la liaison spécifique. Pour le récepteur 5-HT2A, les membranes de 1×10⁶ cellules sont incubées avec 0,2 nM de [³H]-kétansérine à 32 °C pendant 60 min. La liaison non spécifique est déterminée en utilisant 10 μM de méthysergide. Pour le récepteur 5-HT2B, les membranes de 1,5×10⁶ cellules sont incubées avec 0,2 nM de [³H]-5-HT à 48 °C pendant 120 min. La liaison non spécifique est déterminée en utilisant 10 μM de 5-HT. Pour le récepteur 5-HT2C, les membranes de 3×10⁵ cellules sont incubées avec 0,5 nM de [³H]-mésulergine à 32 °C pendant 60 min. La liaison non spécifique est déterminée en utilisant 10 μM de méthysergide. Les essais sont arrêtés par filtration sous vide à travers des filtres en fibre de verre (GF/B) qui ont été prétraités avec 0,1 % de polyéthylèneimine. La radioactivité totale et liée est déterminée par comptage par scintillation liquide. Une liaison spécifique supérieure à 90 % est obtenue dans chacun de ces essais.

RS-127445 est facilement absorbé sans limitations apparentes dépendant de la dose ou de la voie d'administration et rapidement absorbé après administration orale et intrapéritonéale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans les 15 minutes suivant l'administration. La concentration de ce composé dans le plasma est proportionnelle à la dose administrée. Lorsqu'il est administré à une dose de 5 mg/kg, environ 60 % d'une dose intrapéritonéale et 14 % de la dose orale sont biodisponibles. Sa concentration dans le plasma devrait saturer complètement les récepteurs 5-HT2B accessibles et peut être facilement atteinte et maintenue chez le rat. Ce produit chimique administré par voie orale à 1 à 10 mg/kg inhibe significativement l'hypersensibilité viscérale jusqu'à 35 à 74 % provoquée par le stress de contention. L'administration orale produit une suppression significative de l'hypersensibilité viscérale induite par le TNBS (15 à 62 % d'inhibition à 3 à 30 mg/kg), bien qu'elle n'ait pas d'effet significatif sur le seuil nociceptif viscéral des rats naïfs. Administré par voie orale à 1 à 30 mg/kg, il réduit également de manière dose-dépendante la défécation induite par le stress de contention chez les rats naïfs et traités par le TNBS. [2]. Ce composé inhibe la motilité colique et la défécation. [3]