SB705498 TRP Channel Antagoniste

SB705498 (0,3 nM-1 μM) inhibe puissamment l'activation du TRPV1 humain induite par la capsaïcine, exprimé dans les cellules 1321N1 ou HEK293, avec des pK_i apparents de 7,5 ou 7,6, respectivement. La co-application de 100 nM de ce composé inhibe rapidement, complètement et de manière réversible le hTRPV1 exprimé dans les cellules HEK293. Ce produit chimique n'a pas d'effet significatif sur les réponses endogènes au [Ca²⁺] dans les cellules HEK293 produites par l'activation du récepteur muscarinique de l'acétylcholine avec le carbachol ou l'entrée de Ca²⁺ médiée par les canaux dépendants du stockage après épuisement des réserves intracellulaires avec l'inhibiteur de la pompe à Ca²⁺ thapsigargine. Ce composé (10 pM-1 μM) n'a également pas d'effet antagoniste significatif contre le paralogue du récepteur TRPV1, TRPV4, exprimé transitoirement dans les cellules HEK293 et activé à l'aide du ligand synthétique 4α-phorbol-12,13-didécanoate (10 μM). Ce produit chimique révèle une bonne puissance antagoniste contre le TRPV1 de rat et de cobaye. Il antagonise le TRPV1 de rat et de cobaye avec des pK_i de 7,5 et 7,3, respectivement. La co-application de 100 nM à 10 μM de ce composé à l'état stable d'une réponse maintenue à la capsaïcine conduit à une inhibition rapide et complète du hTRPV1 à -70 mV. Il inhibe l'activation du hTRPV1 médiée par la capsaïcine avec des IC50 de 3 nM et 17 nM aux potentiels de maintien positifs et négatifs (-70 mV et +70 mV), respectivement. La co-application de 1 μM de ce produit chimique pendant la période de plateau de la réponse produit une inhibition complète et réversible de la conductance médiée par le TRPV1. [1] Ce composé montre une activité approximativement égale contre les multiples modes chimiques et physiques diversifiés d'activation du récepteur TRPV1. Il montre peu ou pas d'activité contre une large gamme de canaux ioniques, de récepteurs et d'enzymes. Ce produit chimique produit un blocage complet de l'activation par la chaleur ainsi que par le pH du hTRPV1. [2]

SB705498 présente un blocage puissant et réversible contre les multiples modes d'activation de TRPV1, à savoir l'activation du récepteur médiée par les vanilloïdes (capsaïcine), la chaleur et l'acide. Ce composé montre une excellente activité à 10 et 30 mg/kg po avec une bonne inversion de l'allodynie. Il a également été démontré qu'il permet une inversion de 80% de l'allodynie dans le modèle FCA du cobaye à 10 mg/kg p.o. [2]