Delanzomib Proteasome inhibiteur

Le CEP-18770 démontre une prévention marginale des activités trypsiques et peptidyl-glutamyl du Proteasome.[1] Le CEP-18770 inhibe les cellules cancéreuses ovariennes A2780, le cancer de la prostate PC3, le H460, le cancer du côlon LoVo, le myélome multiple RPMI8226 et le lymphome non hodgkinien anaplasique HS-Sultan avec des valeurs de CI50 de 13,7, 22,2, 34,2, 11,3, 5,6 et 8,2 nM, respectivement.[1] Le CEP-18770 bloque la voie ubiquitine-Proteasome dans plusieurs MM et dans la lignée cellulaire de leucémie myéloïde chronique, K562. Le CEP-18770 provoque une accumulation de protéines ubiquitinées sur 4 à 8 heures.[1] La dégradation de l'IκBα est complètement bloquée par un prétraitement au CEP-18770. Le CEP-18770 inhibe significativement les niveaux élevés d'activité NF-κB dans les cellules RPMI-8226 et U266. La suppression dépendante du temps et de la concentration de l'activité de liaison à l'ADN du NF-kB dans les lignées cellulaires de MM par le CEP-18770 entraîne une diminution de l'expression de plusieurs gènes modulés par le NF-κB médiant la croissance et la survie des cellules tumorales, y compris l'IkBα lui-même, la protéine inhibitrice de l'apoptose liée au chromosome X (XIAP), les cytokines pro-inflammatoires TNF-α et l'interleukine-1β (IL-1β), la molécule d'adhésion intracellulaire (ICAM1) et le facteur pro-angiogénique facteur de croissance endothélial vasculaire.[1] L'expression de ces gènes médiés par le NF-κB est associée à une meilleure réponse clinique à cet agent, soulignant leur valeur pronostique potentielle en réponse à l'exposition au CEP-18770.[1] L'activité pro-apoptotique du CEP-18770 contre le MM n'est pas limitée uniquement aux lignées cellulaires de MM dérivées de tumeurs, mais s'étend aux explants primaires de MM de patients en rechute ou réfractaires.[1] De plus, le CEP-18770 en combinaison produit une inhibition synergique de la viabilité des cellules de MM in vitro.[2]

Le CEP-18770 révèle une inhibition relative du poids tumoral dose-dépendante et soutenue. Le CEP-18770 conduit à des régressions tumorales complètes dose-dépendantes, ce qui entraîne une incidence de 50 % de CR à sa dose maximale tolérée (DMT) de 1,2 mg/kg par voie intraveineuse.[1] Le CEP-18770 révèle une augmentation dose-dépendante de l'incidence de souris sans tumeur à la fin de ces études (120 jours après la transplantation tumorale). L'administration orale de CEP-18770 produit une diminution marquée du poids tumoral et une incidence dose-dépendante notable de régression tumorale complète avec des changements minimaux du poids corporel des animaux au cours des études de 120 jours.[1]_ELes doses équiactives de CEP-18770 révèlent une inhibition plus importante et plus soutenue de l'activité du Proteasome tumoral, correspondant temporairement à l'induction maximale de l'activité des caspases-3 et 7.[1] Le signal apoptotique maximal est 2,5 fois plus élevé pour le CEP-18770. En revanche, les profils d'inhibition du Proteasome du CEP-18870 sont comparables dans les tissus périphériques normaux de souris examinés (foie, poumons, sang total et cerveau [aucune activité]) tant par leur magnitude que par leur durée.[1] Aucune inhibition du Proteasome n'est détectée dans le tissu cérébral à aucun moment pour le CEP-18770 ou.[1] Le CEP-18770 PO en monothérapie montre également des effets anti-MM marqués dans ces modèles de xénogreffe.[1]