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Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 inhibiteur

Name: Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7765
Rating: 5 (31 reviews)

Réf. CatalogueS7765

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate est le lactate de Dovitinib, un inhibiteur de RTK multi-cibles, principalement pour la classe III (FLT3/c-Kit) avec un IC50 de 1 nM/2 nM, également puissant pour les RTK de classe IV (FGFR1/3) et de classe V (VEGFR1-4) avec un IC50 de 8-13 nM, moins puissant pour InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGFR1 et HER2. Phase 4.

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 500.52

Aller à

Contrôle Qualité

Lot : Pureté : 99.51%

99.51

Cibles apparentées	EGFR VEGFR JAK PDGFR FGFR Src HIF FLT HER2 Bcr-Abl
Autre FLT3 Inhibiteurs	UNC2025 Crenolanib (CP-868596) Dovitinib (TKI-258) Tandutinib (MLN518) KW-2449 ENMD-2076 AST-487 (NVP-AST487) TCS 359 G-749 AMG 925

Informations chimiques, stockage et stabilité

Poids moléculaire	500.52	Formule	C₂₄H₂₉FN₆O₅	Stockage (À compter de la date de réception)	3 ans-20°Cpoudre
N° CAS	915769-50-5	Télécharger le SDF		Stockage des solutions mères	1 an-80°Cen solvant 1 mois-20°Cen solvant
Synonymes	CHIR258			Smiles	CC(C(=O)O)O.CN1CCN(CC1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)C4=C(C5=C(C=CC=C5F)NC4=O)N.O

Solubilité

In vitro
Lot:

DMSO : 100 mg/mL (199.79 mM)
(Le DMSO contaminé par lhumidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : 66 mg/mL

Ethanol : 1 mg/mL

Calculateur de molarité

Masse	Concentration	Volume	Poids moléculaire
=	×	×

Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo Lot:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant lexpérience)

Dosage : mg/kg Poids moyen des animaux : g Volume de dosage par animal :μL Nombre danimaux :

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter dabord sil ny a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter dabord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH₂O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant dajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous dajouter le(s) solvant(s) dans lordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de lajout précédent, est une solution claire avant de procéder à lajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme daction

Targets/IC₅₀/Ki	FLT3 1 nM c-Kit 2 nM FGFR1 8 nM VEGFR3/FLT4 8 nM FGFR3 9 nM VEGFR1/FLT1 10 nM VEGFR2/Flk1 13 nM PDGFRβ 27 nM CSF-1R/c-Fms 36 nM
In vitro	Le Dovitinib inhibe puissamment la croissance stimulée par le FGF des cellules B9 exprimant WT et F384L-FGFR3 avec un IC50 de 25 nM. De plus, le Dovitinib inhibe la prolifération des cellules B9 exprimant chacune des diverses mutations activées de FGFR3. Il est intéressant de noter qu'il y a des différences minimes observées dans la sensibilité des différentes mutations de FGFR3 au Dovitinib, l'IC50 allant de 70 à 90 nM pour chacune des diverses mutations. Les cellules B9 dépendantes de l'IL-6 contenant uniquement le vecteur (cellules B9-MINV) sont résistantes à l'activité inhibitrice du Dovitinib à des concentrations allant jusqu'à 1 μM. Le Dovitinib inhibe la prolifération cellulaire des cellules KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) et KMS18 (FGFR3-G384D) avec un IC50 de 90 nM (KMS11 et OPM2) et 550 nM, respectivement. Le Dovitinib inhibe la phosphorylation d'ERK1/2 médiée par le FGF et induit une cytotoxicité dans les cellules MM primaires exprimant FGFR3. Les BMSC confèrent un degré modeste de résistance avec une inhibition de la croissance de 44,6 % pour les cellules traitées avec 500 nM de Dovitinib et cultivées sur stroma, comparativement à 71,6 % d'inhibition de la croissance pour les cellules cultivées sans BMSC. Le Dovitinib inhibe la prolifération de M-NFS-60, une lignée cellulaire myéloblastique murine à croissance dépendante du M-CSF, avec une concentration efficace médiane (EC50) de 220 nM. Le traitement des cellules SK-HEP1 avec le Dovitinib entraîne une réduction dose-dépendante du nombre de cellules et un arrêt en phase G2/M avec une réduction des phases G0/G1 et S, une inhibition de la croissance indépendante de l'ancrage et un blocage de la motilité cellulaire induite par le bFGF. L'IC50 du Dovitinib dans les cellules SK-HEP1 est d'environ 1,7 μM. Le Dovitinib réduit également significativement les niveaux de phosphorylation basale de FGFR-1, du substrat 2α de FGFR (FRS2-α) et d'ERK1/2, mais pas d'Akt, dans les cellules SK-HEP1 et 21-0208. Dans les cellules HCC 21-0208, le Dovitinib inhibe significativement la phosphorylation induite par le bFGF de FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2, mais pas d'Akt.
Essai kinase	Essais de kinase in vitro
Essai kinase	Les valeurs de concentration inhibitrice de 50 % (IC50) pour l'inhibition des RTK par le Dovitinib sont déterminées dans un format de fluorescence résolue dans le temps (TRF) ou radioactif, mesurant l'inhibition par le Dovitinib du transfert de phosphate à un substrat par l'enzyme respective. Les domaines kinase de FGFR3, FGFR1, PDGFRβ et VEGFR1-3 sont testés dans 50 mM HEPES (acide N-2-hydroxyéthylpipérazine-N^'-2-éthanesulfonique), pH 7,0, 2 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM NaF, 1 mM dithiothréitol (DTT), 1 mg/mL d'albumine sérique bovine (BSA), 0,25 μM de substrat peptidique biotinylé (GGGGQDGKDYIVLPI) et 1 à 30 μM d'adénosine triphosphate (ATP) en fonction du K_m de l'enzyme respective. Les concentrations d'ATP sont égales ou juste inférieures au K_m. Pour les réactions de c-KIT et FLT3, le pH est augmenté à 7,5 avec 0,2 à 8 μM d'ATP en présence de 0,25 à 1 μM de substrat peptidique biotinylé (GGLFDDPSYVNVQNL). Les réactions sont incubées à température ambiante pendant 1 à 4 heures et le peptide phosphorylé est capturé sur des microplaques revêtues de streptavidine contenant un tampon d'arrêt de réaction (25 mM EDTA [acide éthylènediaminetétraacétique], 50 mM HEPES, pH 7,5). Le peptide phosphorylé est mesuré avec le système DELFIA TRF en utilisant un anticorps anti-phosphotyrosine PT66 marqué à l'Europium. La concentration de Dovitinib pour l'IC50 est calculée par régression non linéaire avec le logiciel d'analyse de données XL-Fit version 4.1 (IDBS). L'inhibition de l'activité kinase du récepteur du facteur stimulant les colonies-1 (CSF-1R), de PDGFRα, du récepteur de l'insuline (InsR) et du récepteur du facteur de croissance de type insulinique 1 (IGFR1) est déterminée à des concentrations d'ATP proches du K_m de l'ATP.
In vivo	Le Dovitinib induit des réponses à la fois cytostatiques et cytotoxiques in vivo, entraînant la régression des tumeurs exprimant FGFR3. Le Dovitinib montre une inhibition dose- et exposition-dépendante des récepteurs tyrosine kinases (RTK) cibles exprimés dans les xénogreffes tumorales. Le Dovitinib inhibe puissamment la croissance tumorale de six lignées de CHC. L'inhibition de l'Angiogenesis est corrélée à l'inactivation des voies de signalisation FGFR/PDGFRβ/VEGFR2. Dans un modèle orthotopique, le Dovitinib inhibe puissamment la croissance tumorale primaire et les métastases pulmonaires et prolonge significativement la survie des souris. L'administration de Dovitinib entraîne une inhibition significative de la croissance tumorale et des régressions tumorales, y compris des tumeurs volumineuses et établies (500-1 000 mm³).
Références	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027573/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897558/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521775/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/

Informations sur lessai clinique

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT	Recrutement	Conditions	Promoteur/Collaborateurs	Date de début	Phases
NCT05571969	Recruiting	Advanced Solid Tumors	Allarity Therapeutics\|Amarex Clinical Research	February 20 2023	Phase 1
NCT02268435	Withdrawn	Gastrointestinal Stromal Tumors	Asan Medical Center	March 2015	Phase 1
NCT01700270	Completed	Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	May 2013	Phase 1
NCT01680796	Withdrawn	Multiple Myeloma	University of Florida\|Novartis Pharmaceuticals	February 2013	Phase 1
NCT01266070	Terminated	Von Hippel-Lindau Syndrome	M.D. Anderson Cancer Center\|Novartis	November 2012	Phase 2

Support technique

Instructions de manipulation

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Si vous avez dautres questions, veuillez laisser un message.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):