Fostamatinib disodium hexahydrate Syk inhibiteur

Le R788 est un promédicament de l'inhibiteur de la tyrosine kinase de la rate (Syk) R406. Le R788 est un inhibiteur compétitif de la liaison à l'ATP avec un Ki de 30 nM. Le R788 inhibe la dégranulation des CHMC médiée par l'anti-IgE de manière dose-dépendante avec une EC50 de 56 nM. Le R788 inhibe également la production et la libération induites par l'anti-IgE de LTC4 et de cytokines et chimiokines, y compris le TNFα, l'IL-8 et le GM-CSF. L'inhibition de Syk par le R788 entraîne l'inhibition de tous les événements de phosphorylation en aval de la signalisation de Syk. Outre la signalisation FcϵRI dans les CHMC, le R788 inhibe le plus puissamment la signalisation des récepteurs IL-4 et IL-2. Le R788 inhibe spécifiquement la signalisation FcγR dans les mastocytes, macrophages et neutrophiles humains. Le R788 peut inhiber les lésions inflammatoires locales médiées par des complexes immuns.[1] Le R788 induit l'apoptose de la majorité des lignées cellulaires de DLBCL examinées. Dans les lignées cellulaires de DLBCL sensibles au R788, le R788 inhibe spécifiquement la signalisation BCR tonique et induite par le ligand (autophosphorylation de SYK525/526 et phosphorylation dépendante de SYK de la protéine de liaison des lymphocytes B [BLNK]).[2]

L'administration orale de R788 à des souris réduit l'inflammation médiée par les complexes immuns dans une réaction d'Arthus passive inverse et deux modèles d'arthrite induite par des anticorps.[1] Dans une autre étude, le R788 inhibe efficacement la signalisation BCR in vivo, entraînant une prolifération et une survie réduites des cellules B malignes et prolongeant significativement la survie des animaux traités.[3] Le R788 démontre une réduction significative des principaux médiateurs inflammatoires tels que le TNFalpha, l'IL-1, l'IL-6 et l'IL-18, entraînant une réduction de l'inflammation et de la dégradation osseuse dans les modèles de polyarthrite rhumatoïde.[4]