Turofexorate Isopropyl (XL335) FXR agoniste

Le WAY-362450 se lie au domaine de liaison au ligand (LBD) du FXR humain. Le WAY-362450 réside dans une poche majoritairement hydrophobe avec seulement quelques atomes polaires entrant en contact avec le WAY-362450. Le WAY-362450 favorise la transcription des gènes BSEP humain, SHP humain et IBABP de souris en utilisant des constructions rapportrices avec une EC50 de 17, 230 et 33 nM, respectivement, dans des essais promoteurs. Le WAY-362450 à une concentration de 1 μM induit significativement les ARNm codant pour BSEP, SHP et IBABP dans des cultures de cellules humaines à 13, 2 et 20 fois, respectivement. [1] Le WAY-362450 à une concentration de 1 μM supprime l'expression de la CRP induite par l'interleukine-6 dans les cellules d'hépatome Hep3B humaines, et l'effet inhibiteur est atténué lorsque le FXR est réduit par un petit ARN interférent.

Le WAY-362450 administré par voie intraveineuse ou orale à des doses de 3 mg/kg chez des rats a montré une demi-vie prolongée de 25 h, un volume de distribution modeste et une faible clairance de 3,3 L/kg. Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 10 mg/kg chez des souris C57bl/6 normales pendant une période de 7 jours réduit significativement les triglycérides à 62,0 ± 6,4 mg/dL et le cholestérol total à 78,1 ± 5,0 mg/dL. Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 1 et 3 mg/kg par jour pendant 6 semaines chez des souris LDLR^−/− a réduit les triglycérides de 19 % et 39 %, respectivement, le cholestérol total de 23 % et 50 %, respectivement, et la formation de lésions de 18 % et 36 %, respectivement. [1] Le WAY-362450 administré par voie intrapéritonéale à une dose de 30 mg/kg par jour pendant 4 jours chez des souris C57BL/6 de type sauvage atténue les niveaux d'ARNm du composant P de l'amyloïde sérique et de l'amyloïde A3 sérique induits par le lipopolysaccharide dans le foie. [3] Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 30 mg/kg/jour pendant 4 semaines chez des souris C57BL/6 mâles adultes réduit l'infiltration de cellules inflammatoires et la fibrose hépatique. La réduction de l'infiltration de cellules inflammatoires est corrélée à une diminution des niveaux sériques de chimiokine dérivée de kératinocytes (mKC) et de MCP-1 et à une diminution de l'expression hépatique des gènes de MCP-1 et VCAM-1, et la réduction de la fibrose hépatique par le traitement au WAY-362450 correspondait à une réduction de l'expression hépatique des gènes des marqueurs de fibrose. [3] Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 30 mg/kg chez des souris LDLR^−/− et apoE^−/− bloque l'hypertriglycéridémie induite par le régime alimentaire et les élévations du cholestérol non-HDL, et a produit une inhibition quasi complète de la formation de lésions aortiques. Le WAY-362450 a également induit l'expression de la petite protéine hétérodimère (SHP) et réprimé l'expression de la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1) et de la stérol 12α-hydroxylase (CYP8B1). [4]