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SB743921 HCl inhibitor de Kinesin

Réf. Catalogue: S2182

SB743921 is a kinesin spindle protein (KSP) inhibitor with Ki of 0.1 nM, almost no affinity to MKLP1, Kin2, Kif1A, Kif15, KHC, Kif4 and CENP-E. Phase 1/2.
SB743921 HCl Kinesin inhibitor Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 553.52

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.34%
99.34

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 553.52 Formule

C31H33N2O3.HCl

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 940929-33-9 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes N/A Smiles CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N(CCCN)C(C2=C(C(=O)C3=C(O2)C=C(C=C3)Cl)CC4=CC=CC=C4)C(C)C.Cl

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 100 mg/mL (180.66 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : 46 mg/mL

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
KSP (MX1 cells)
0.06 nM
KSP (Colo205 cells)
0.07 nM
KSP
0.1 nM(Ki)
KSP (SKOV3 cells)
0.2 nM
KSP (MV522 cells)
1.7 nM
KSP (P388 cells)
14.4 nM
In vitro
Le Ki de SB 743921 pour la KSP humaine et murine est respectivement de 0,1 nM et 0,12 nM, tandis que le Ki de SB 743921 pour d'autres kinesins, y compris MKLP1, Kin2, est supérieur à 70 μM. SB 743921 bloque l'assemblage d'un fuseau mitotique fonctionnel, entraînant ainsi un arrêt du cycle cellulaire en mitose et une mort cellulaire subséquente. SB-743921 a une puissance améliorée par rapport à l'ispinesib dans les essais biochimiques et cellulaires.
Essai kinase
Essai biochimique
Les domaines moteurs de KSP (acides aminés 1 à 360) sont exprimés dans Escherichia coli BL21(DE3) sous forme de protéines de fusion 6-His C-terminales. Les culots bactériens sont lysés dans un microfluidiseur avec un tampon de lyse [50 mM Tris-HCl ; 50 mM KCl, 10 mM imidazole, 2 mM MgCl2, 8 mM β-mercaptoéthanol, 0,1 mM ATP (pH 7,4)], et les protéines sont purifiées par chromatographie d'affinité sur agarose Ni-NTA, avec un tampon d'élution composé de 50 mM PIPES, 10% de saccharose, 300 mM imidazole, 50 mM KCl, 2 mM MgCl2, mM β-mercaptoéthanol et 0,1 mM ATP (pH 6,8). Les mesures de l'activité ATPase à l'état stable sont effectuées avec un système de détection pyruvate kinase–lactate déshydrogénase qui couple l'apparition d'ADP à l'oxydation du NADH. Les changements d'absorbance sont surveillés à 340 nm. Toutes les expériences biochimiques sont réalisées dans un tampon PEM25 [25 mM Pipes/KOH (pH 6,8), 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA] supplémenté avec 10 μM SB 743921 pour les expériences impliquant des microtubules. Les taux de libération d'ADP sont mesurés dans un appareil à flux stoppé ; la diminution de la fluorescence du MANT-ATP est surveillée. Les taux de libération de Pi sont mesurés dans un appareil à flux stoppé, en utilisant une protéine bactérienne de liaison au phosphate modifiée avec le colorant 7-diethylamino-3-((((2 maleimidyl)ethyl)amino)carbonyl)coumarin (MDCC). Les estimations de Ki des inhibiteurs de KSP sont extraites des courbes dose-réponse, avec une correction explicite de la concentration enzymatique. La polymérisation de la tubuline par la mesure des changements d'absorbance à 340 nm est surveillée. L'essai est réalisé en volumes de 100 μL dans des plaques de microtitration à 96 puits à demi-surface, en utilisant un lecteur de microplaques avec la température d'incubation réglée à 37 °C.
In vivo
SB-743921 a une plus grande efficacité in vivo contre la leucémie P388. SB-743921 a une efficacité significative dans un large éventail de modèles tumoraux différents de ceux des taxanes. Il a été démontré que SB-743921 a une activité contre les xénogreffes de tumeurs humaines avancées Colo205 (régressions complètes), MCF-7, SK-MES, H69, OVCAR-3 (régressions complètes et partielles) et HT-29, MX-1, MDA-MB-231, A2780 (retard de croissance tumorale). SB-743921 ne provoque pas la neuropathie souvent associée aux agents tubuliniques.
Références

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT00343564 Completed
Non-Hodgkin''s Lymphoma|Hodgkin''s Disease
Cytokinetics
 April 2006 Phase 1|Phase 2