AG-1478 EGFR inhibiteur

L'AG-1478 est hautement sélectif par rapport à ErbB2 et PDGFR avec une IC50 >100 M. [1] Ce composé inhibe préférentiellement les cellules U87MG exprimant l'EGFR tronqué avec une IC50 de 8,7 M, par rapport à celles exprimant l'EGFR wt endogène ou surexprimant l'EGFR wt exogène avec une IC50 de 34,6 M et 48,4 M, respectivement, et inhibe la synthèse d'ADN avec une IC50 de 4,6 M, 19,67 M et 35,2 M, respectivement. Ce produit chimique inhibe également préférentiellement l'activité tyrosine kinase et l'autophosphorylation de l' EGFR par rapport à l'EGFR wt endogène ou surexprimé exogène. [2] Il (0,25 M) abolit l'activation de la MAPK induite par l'Ang II, un ionophore Ca2+ ainsi que l'EGF, mais pas par un phorbol ester ou le facteur de croissance dérivé des plaquettes-BB dans les VSMC. [3] Ce composé inhibe la mitogenèse induite par l'EGF des cellules BaF/ERX et LIM1215 avec une IC50 de 0,07 M et 0,2 M, respectivement. [6] Il est capable d'inhiber la fonction des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) tels que ABCB1 et ABCG2, avec un effet plus prononcé sur ABCG2. [7]

L'administration d'AG-1478 bloque la phosphorylation de l'EGFR au site tumoral et inhibe la croissance des xénogreffes A431 qui surexpriment l'EGFR WT et des xénogreffes de gliome exprimant l'EGFR de2-7. Même des doses subthérapeutiques de ce composé améliorent significativement l'efficacité des médicaments cytotoxiques, la combinaison de ce produit chimique affichant une activité antitumorale synergique contre les xénogreffes de gliome humain. La combinaison de ce composé et d'un anticorps anti-EGFR (mAb 806) affiche une activité antitumorale additive et, dans certains cas, synergique contre les xénogreffes tumorales surexprimant l'EGFR. [4] La combinaison de ce composé (0,4 mg) avec une dose unique de 25 Ci de ⁹⁰Y-CHX-A''-DTPA-hu3S193 entraîne une amélioration significative de l'efficacité par rapport à l'un ou l'autre agent seul. [5]