MEK is a member of kinases in MAPK signal pathway which can activates p38 MAPK and JNK when MEK is ACTIVATED by TNF-alpha, GPCR and so on. MEK could be regulated by MEKKs or RAF. The Raf / MEK / ERK signal transduction is involved in cell growth, cell proliferation and cell survival. [show the full text]
MEK inhibiteurs (MEK Inhibitors)
| N° Cat. | Nom du produit | Information | Citations dutilisation du produit | Validations de produits |
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| S2673 | Trametinib (GSK1120212) | Le Trametinib (GSK1120212, JTP-74057) est un inhibiteur MEK1/2 hautement spécifique et puissant avec une IC50 de 0,92 nM/1,8 nM dans des essais sans cellules, et il n'inhibe pas les activités kinases de c-Raf, B-Raf, ERK1/2. Ce composé active l'autophagy et induit l'apoptosis. |
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| S1036 | PD0325901 (Mirdametinib) | Le Mirdametinib (PD0325901) est un inhibiteur s eléctif et non comp titif de la MEK, avec une IC50 de 0,33 nM dans les essais sans cellule, environ 500 fois plus puissant que le CI-1040 sur la phosphorylation d'ERK1 et d'ERK2. Phase 2. |
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| S1008 | AZD6244 (Selumetinib) | Le Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) est un inhibiteur de MEK puissant et hautement sélectif avec une IC50 de 14 nM pour MEK1 et une valeur de Kd de 530 nM pour MEK2. Il inhibe également la phosphorylation d'ERK1/2 avec une IC50 de 10 nM, sans inhibition de p38α, MKK6, EGFR, ErbB2, ERK2, B-Raf, etc. Le Selumetinib supprime la prolifération cellulaire, la migration et déclenche l'apoptose. Phase 3. |
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| S8041 | Cobimetinib (GDC-0973) | Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de MEK1 avec une IC50 de 4,2 nM, ne montrant aucune inhibition significative lorsqu'il est testé contre un panel de plus de 100 sérine-thréonine et tyrosine kinases. Ce composé induit l'apoptosis. Phase 3. |
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| S7170 | Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) | Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) est un double inhibiteur de RAF/MEK avec des IC50 de 8,2 nM, 19 nM, 56 nM et 160 nM pour BRAF V600E, BRAF, CRAF et MEK1, respectivement. Phase 1. |
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| S1102 | U0126-EtOH | U0126-EtOH est un inhibiteur hautement sélectif de MEK1/2 avec un IC50 de 0,07 μM/0,06 μM dans les tests acellulaires, une affinité 100 fois supérieure pour la MEK ΔN3-S218E/S222D que le PD98059. L'U0126 inhibe l'autophagy et la mitophagy avec une activité antivirale. |
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| S1177 | PD 98059 | Le PD98059 est un inhibiteur non compétitif de l'ATP de MEK avec une IC50 de 2 μM dans un essai sans cellules, inhibe spécifiquement l'activation de MAPK médiée par MEK-1; n'inhibe pas directement ERK1 ou ERK2. Le PD98059 est un ligand du récepteur des hydrocarbures aromatiques (AHR) et fonctionne comme un antagoniste de l'AHR. |
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| S1020 | PD184352 (CI-1040) | Le PD184352 (CI-1040) est un inhibiteur non compétitif de MEK1/2 de l'ATP avec une IC50 de 17 nM dans les essais cellulaires, 100 fois plus sélectif pour MEK1/2 que pour MEK5. Ce composé induit sélectivement l'apoptose. |
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| S7007 | MEK162 (Binimetinib, ARRY-162) | Le Binimetinib (MEK162, ARRY-162, ARRY-438162) est un puissant inhibiteur de MEK1/2 avec une IC50 de 12 nM dans un test acellulaire. Le Binimetinib induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et l'apoptose dans les lignées cellulaires humaines de CPNPC et induit l'autophagy. Phase 3. |
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| S1531 | BIX 02189 | BIX02189 est un inhibiteur sélectif de MEK5 avec une IC50 de 1,5 nM, il inhibe également l'activité catalytique d'ERK5 avec une IC50 de 59 nM dans les tests sans cellules, et n'inhibe pas les kinases étroitement apparentées MEK1, MEK2, ERK2 et JNK2. |
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In the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, receptor tyrosine kinase activation results in adaptor proteins phosphorylating RAS. This results in the activation of the RAF-MEK-ERK kinase signalling pathway, and consequently leads to the activation of several downstream substrates that affect a number of transcription factors. The knock-on effect is that a myriad of cellular processes such as cell proliferation, survival, transformation, translational control and cytoskeletal rearrangement. In oncology, the MAPK pathway is a key contributor to tumor progression, angiogenesis, and metastasis.
In the RAS-RAF-MEK-ERK pathway, MEK has been the target of oncology research. The MEK kinase is expressed from MEK1 and MEK2 – two genes that share ~80% structural homology – that display slightly different isoforms of MEK to produce potentially different functions. Both MEK1 and MEK2 kinases are implicated in ~30% of all human cancers where MAPK signalling pathway is involved.[1] These dual-specificity kinases phosphorylate both tyrosine and threonine residues; MEK1 and MEK2 sequentially phosphorylate ERK1 at 185Tyr and then at 183Thr. MEK exists just downstream of RAF in the classical MAPK pathway known as RAS-RAF-MEK-ERK pathway. Phosphorylation of MEK by RAF results in the phosphorylation of ERK1 and ERK2. MEK kinases show very high specificity for ERK, in fact it is the only known substrate for MEK. Therefore, constitutive phosphorylation of MEK in the RAF-MEK-ERK kinase pathway occurs by either the overexpression or mutation of receptor tyrosine kinases, and/or mutations of RAS and RAF (A-RAF and B-RAF).[2]
The MEK enzyme itself consists of hydrophobic allosteric pockets adjacent to the ATP-binding site that facilitates the design of highly selective allosteric inhibitors. This is in contRASt to the many kinases for which there is no allosteric-binding site. Consequently, this feature is recognized by many pharmaceutical companies as a characteristic that facilitates more selective inhibitor design since the more conserved ATP-binding site is not directly targeted. MEK1 and MEK2 are positioned at the focal point of many mitogenic signaling pathways that integrates into the ERK pathway. Characteristics such as unusually restricted and unique substrate specificities, plus the integrating role of mitogenic signaling pathways demonstrates the benefits of developing a MEK inhibitor against the ERK pathway.[3]
The utility of targeting MEK inhibition is likely to be best realized among tumors where the MEK pathway is constitutively activated. Such a scenario includes activating mutations of BRAF that results in tumors that are dependent to MEK signaling, and consequently very sensitive to MEK inhibition.[4] This is likely to be the case among a sub-population of BRAF mutations observed in melanoma and thyroid cancers. Currently, MEK inhibition is likely to prove most effective when used in a combination strategy. This is because there is cross-talk involved between RAS-RAF-MEK-ERK and the PI3K-AKT pathway. As a consequence, inhibition of one pathway leads to constitutive signalling in the other. This is a reflection of the complexity of the kinase signalling pathways implicated in cancer.[2]
Aside from anti-tumor potential, MEK inhibition may play a role where inflammation is concerned. Several key protein downstream of MEK are involved in inflammatory responses including TNF, IL-1, and other cytokines. MEK signaling directly impacts both the expression of cytokines and subsequent activation pathways. Therefore, MEK inhibitors –particularly orally bioavailable compounds – may be suitable agents for the treatment of inflammatory disease. In addition, it should be noted that anaphylatoxins utilize the MEK kinase cascade to initiate disease processes such as arthritis.[2]
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