Crizotinib hydrochloride c-Met inhibiteur

Le PF-2341066 présente une puissance similaire contre la phosphorylation de c-Met dans les cellules épithéliales de souris mIMCD3 ou canines MDCK avec des IC50 de 5 nM et 20 nM, respectivement. Le PF-2341066 montre une activité améliorée ou similaire contre les cellules NIH3T3 conçues pour exprimer les mutants V1092I ou H1094R du site de liaison de l'ATP de c-Met ou le mutant de la boucle P M1250T avec des IC50 de 19 nM, 2 nM et 15 nM, respectivement, comparativement aux cellules NIH3T3 exprimant le récepteur de type sauvage avec un IC50 de 13 nM. En revanche, un décalage marqué de la puissance du PF-2341066 est observé contre les cellules conçues pour exprimer les mutants de la boucle d'activation de c-Met Y1230C et Y1235D avec des IC50 de 127 nM et 92 nM, respectivement, comparativement au récepteur de type sauvage. Le PF-2341066 prévient également puissamment la phosphorylation de c-Met dans les cellules NCI-H69 et HOP92, avec des IC50 de 13 nM et 16 nM, respectivement, qui expriment les variants endogènes de c-Met R988C et T1010I, respectivement. Le PF-2341066 est >1 000 fois sélectif pour les RTK VEGFR2 et PDGFRβ, >250 fois sélectif pour IRK et Lck, et ~40 à 60 fois sélectif pour Tie2, TrkA et TrkB, tous comparativement à c-Met. Le PF-2341066 est 20 à 30 fois sélectif pour les RTK RON et Axl. En revanche, le PF-2341066 présente un IC50 quasi équivalent de 24 nM contre le variant de fusion oncogénique de l'ALK RTK, nucléophosmine (NPM)-anaplastic lymphoma kinase (ALK), exprimé par la lignée cellulaire de lymphome anaplasique à grandes cellules humaines (ALCL) KARPAS299. Le PF-2341066 inhibe les phénotypes néoplasiques dépendants de c-Met des cellules cancéreuses et les phénotypes angiogéniques des cellules endothéliales. Le PF-2341066 supprime la croissance des cellules de carcinome gastrique humain GTL-16 avec un IC50 de 9,7 nM. Le PF-2341066 induit l'apoptose dans les cellules GTL-16 avec un IC50 de 8,4 nM. Le PF-2341066 inhibe la migration et l'invasion des cellules de carcinome pulmonaire humain NCI-H441 stimulées par le HGF avec des IC50 de 11 nM et 6,1 nM, respectivement. Le PF-2341066 inhibe la dispersion des cellules MDCK avec un IC50 de 16 nM. Le PF-2341066 prévient la phosphorylation de c-Met stimulée par le HGF, la survie cellulaire et l'invasion du Matrigel avec des IC50 de 11 nM, 14 nM et 35 nM, respectivement. De plus, le PF-2341066 prévient la tubulogenèse de ramification des HMVEC stimulée par le sérum (formation de tubes vasculaires) dans les gels de fibrine.[4]

Dans le modèle GTL-16, le PF-2341066 révèle la capacité à provoquer une régression marquée des grosses tumeurs établies (>600 mm3) dans les deux cohortes de traitement de 50 mg/kg/jour et 75 mg/kg/jour, avec une diminution de 60 % du volume tumoral moyen sur le programme d'administration de 43 jours. Dans une autre étude, le PF-2341066 montre la capacité à inhiber complètement la croissance tumorale du GTL-16 pendant >3 mois, avec seulement 1 souris sur 12 présentant une augmentation significative de la croissance tumorale sur le programme de traitement de 3 mois à 50 mg/kg/jour. Dans le modèle NSCLC NCI-H441, une diminution de 43 % du volume tumoral moyen est observée à 50 mg/kg/jour pendant le cycle d'administration de PF-2341066 de 38 jours. Dans le modèle RCC Caki-1, une diminution de 53 % du volume tumoral moyen est associée à une diminution du volume de chaque tumeur d'au moins 30 % à 50 mg/kg/jour pendant le cycle d'administration de PF-2341066 de 33 jours. Le PF-2341066 révèle également une prévention quasi complète de la croissance des tumeurs établies à 50 mg/kg/jour dans les modèles de xénogreffes de glioblastome U87MG ou de carcinome prostatique PC-3, avec une inhibition de 97 % ou 84 % au dernier jour de l'étude, respectivement. En revanche, le PF-2341066 administré par voie orale à 50 mg/kg/jour n'inhibe pas significativement la croissance tumorale dans le modèle de carcinome mammaire MDA-MB-231 ou le modèle de carcinome du côlon DLD-1. Une réduction significative dose-dépendante des cellules endothéliales positives au CD31 est observée à 12,5 mg/kg/jour, 25 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour dans les tumeurs GTL-16, indiquant que l'inhibition de la MVD montre une corrélation dose-dépendante avec l'efficacité antitumorale. Le PF-2341066 montre une réduction significative dose-dépendante des taux plasmatiques humains de VEGFA et d'IL-8 dans les modèles GTL-16 et U87MG. Une inhibition marquée des taux de c-Met, Akt, Erk, PLCλ1 et STAT5 phosphorylés est observée dans les tumeurs GTL-16 après administration orale de PF-2341066.[4]