CC-90003 ERK inhibiteur

Dans des essais biochimiques, cellulaires et de spectrométrie de masse portant sur 347 kinases, le CC-90003 a fortement inhibé les activités kinases de ERK1 et ERK2 avec des IC50 dans la plage de 10 à 20 nmol/L et a présenté une bonne sélectivité kinase. Dans un panel d'essais biochimiques sur 258 kinases, une inhibition significative de 213 kinases (<50 % d'inhibition), une inhibition modérée de 28 kinases (50 %-80 % d'inhibition) et une inhibition >80 % de 17 kinases par ce composé ont été observées. Dans un criblage cellulaire de kinases ActivX utilisant la lignée cellulaire de mélanome A375 BRAF V600E-mutant, seulement 5 des 194 kinases (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 et FAK) ont été inhibées à >80 % à 1 mmol/L de cette substance chimique. À la même concentration, aucune inhibition significative (<14 %) n'a été trouvée dans un panel Cerep de 40 enzymes et récepteurs non-kinases. Grâce à nos analyses itératives, seulement 3 kinases, en plus de ERK1/2, ont été inhibées dans les cellules à des concentrations biologiquement pertinentes : KDR, FLT3 et PDGFRa. Les tumeurs avec des mutations BRAF étaient particulièrement sensibles à ce composé. Dans de nombreux cas, mais pas tous, il a eu des effets cytotoxiques dans les lignées cellulaires de cancer du pancréas, de cancer du poumon et de cancer colorectal mutantes KRAS. Il n'inhibe pas significativement la prolifération des fibroblastes pulmonaires normaux ou des cellules épithéliales bronchiques[1].

Dans les études in vivo d'un modèle de xénogreffe HCT-116, le CC-90003 a été bien toléré à différentes doses (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd), bien que les doses de 50 mpk b.i.d. et 75 mpk b.i.d. aient entraîné une mortalité entre le 6e et le 18e jour de l'étude. Les deux schémas posologiques (qd et b.i.d.) ont conduit à une inhibition de la croissance tumorale. Ce composé inhibe la croissance tumorale in vivo de trois modèles PDX mutants KRAS[1].