GSK256066 PDE inhibiteur

GSK256066 est un inhibiteur à liaison lente et forte de la PDE4B avec un IC50 apparent de 3,2 pM. Ce composé est un inhibiteur extrêmement puissant de la production de TNFα stimulée par le LPS dans les PBMC avec un pIC50 de 11,0 et un IC50 de 10 pM et dans les cultures de sang total humain avec un pIC50 de 9,90 et un IC50 de 126 pM. Il est hautement sélectif pour la PDE4 (>3,8 × 10⁵ fois par rapport à PDE1, PDE2, PDE3, PDE5 et PDE6 et >2,5 × 10³ fois contre PDE7). Ce produit chimique inhibe les isoformes A-D de la PDE4 avec une affinité égale. [1]

GSK256066 inhibe la neutrophilie pulmonaire induite par le LPS avec une ED50 de 1,1 μg/kg, atteignant une inhibition maximale de 72 % à 30 μg/kg lorsqu'il est administré en suspension aqueuse. Ce composé inhibe la neutrophilie pulmonaire induite par le LPS avec une ED50 de 2,9 μg/kg, atteignant une inhibition maximale de 62 % lorsqu'il est administré sous forme de poudre sèche. Il présente une clairance plasmatique modérée de 39 ml/min/kg, un volume de distribution modéré de 0,8 L/kg et une demi-vie relativement courte de 1,1 heure chez le rat CD mâle. [1] Ce produit chimique maintient une concentration pulmonaire élevée de 2,6 μg/g après administration intratrachéale sous forme de suspension aqueuse à une dose de 30 μg/kg chez le rat. [2] Il (10 μg/kg) est administré par voie intratrachéale à différents moments (2, 6, 12, 18, 24 et 36 heures) avant l'administration de LPS, inhibant la neutrophilie pulmonaire induite par le LPS dans des modèles d'inflammation pulmonaire aiguë induits par le lipopolysaccharide (LPS) chez le rat. Ce composé (0,3–100 μg/kg) inhibe les augmentations induites par le LPS de l'oxyde nitrique expiré avec une ED50 de 35 μg/kg chez le rat. Il (10 μg/kg) est administré une demi-heure avant l'administration d'OVA chez le rat, inhibant l'éosinophilie pulmonaire induite par l'OVA avec une ED50 de 0,4 μg/kg. Ce produit chimique administré par voie intratrachéale sous forme de poudre sèche mélangée à du lactose de qualité respiratoire à des doses de 3 à 100 μg/kg 2 heures avant un défi au LPS inhalé chez les furets, inhibe la neutrophilie pulmonaire induite par le LPS avec une ED50 de 18 μg/kg sans induire d'épisodes émétiques. [3]