Home Protein Tyrosine Kinase c-Met inhibitor MK-2461

pour la recherche uniquement

MK-2461 inhibitor de c-Met

Réf. Catalogue: S2774

MK-2461 is a potent, multi-targeted inhibitor for c-Met(WT/mutants) with IC50 of 0.4-2.5 nM, less potent to Ron, Flt1; 8- to 30-fold greater selectivity of c-Met targets versus FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRβ, KDR, Flt3, Flt4, TrkA, and TrkB. Phase 1/2.
MK-2461 c-Met inhibitor Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 495.55

Aller à

Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.97%
99.97

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 495.55 Formule

C24H25N5O5S

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 917879-39-1 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes N/A Smiles CN1C=C(C=N1)C2=CC3=C(C=CC4=C(C3=O)C=C(C=C4)NS(=O)(=O)N(C)CC5COCCO5)N=C2

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 99 mg/mL (199.77 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Caractéristiques
Preferentially binds to activated c-Met, distinguished from other known ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors (which bind to inactive and active kinases with similar affinity).
Targets/IC50/Ki
c-Met (M1250T)
0.4 nM
c-Met (Y1235D)
0.5 nM
c-Met (Y1230H)
1.0 nM
c-Met (N1100)
1.5 nM
c-Met (Y1230C)
1.5 nM
c-Met
2.5 nM
RON
7 nM
FLT1
10 nM
FLT3
22 nM
PDGFRβ
22 nM
Mer
24 nM
FGFR2
39 nM
KDR
44 nM
TrkA
46 nM
FGFR3
50 nM
TrkB
61 nM
FGFR1
65 nM
FLT4
78 nM
DRAK1
199 nM
JAK2
225 nM
In vitro
MK-2461 inhibe également puissamment FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB et Flt4 avec des IC50 de 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM et 78 nM, respectivement. Comparé au c-Met sauvage, ce composé inhibe plus puissamment l'activité des mutants de la kinase c-Met oncogénique tels que N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D et M1250T avec des IC50 de 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM et 0,4 nM, respectivement. Il se lie plus fortement au c-Met phosphorylé qu'au c-Met non phosphorylé. Ce produit chimique inhibe puissamment l'autophosphorylation induite par l'ATP du domaine d'amarrage COOH-terminal de c-Met, mais pas la boucle d'activation. En revanche, il inhibe la phosphorylation de la boucle d'activation de FGFR2 (Y653/Y654) dans les cellules Kato III et PDGFRα (Y849) dans les cellules H1703 avec des IC50 de <0,3 μM. Il inhibe la mitogenèse induite par le HGF des cellules 4MBr-5 avec une IC50 de 204 nM, et la migration induite par le HGF des cellules HPAF II avec une IC50 de 404 nM, ainsi que la tubulogenèse ramifiée induite par le HGF des cellules MDCK. De plus, ce composé inhibe puissamment la prolifération indépendante de l'IL-3 des cellules 32D transformées avec le mutant Tpr-Met ou Tpr-Met (Y362C) avec une IC50 d'environ 100 nM. Il inhibe de manière significative la prolifération d'un large panel de lignées cellulaires tumorales, étant particulièrement puissant contre les cellules tumorales présentant une amplification génomique de MET ou FGFR2.
Essai kinase
Essai de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolu dans le temps
La phosphorylation de peptides N-biotinylés (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) catalysée par c-Met est mesurée à l'aide d'un essai de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps. La CI50 de ce composé pour Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA et TrkB est déterminée à l'aide d'essais de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps similaires à l'essai de la kinase c-Met.
In vivo
Le traitement par MK-2461 inhibe de manière significative la phosphorylation de c-Met (Y1349) dans les tumeurs GTL-16 avec une CI50 d'environ 1 μM. L'administration orale de ce composé à 10 mg/kg, 50 mg/kg et 100 mg/kg deux fois par jour, ainsi qu'à 200 mg/kg une fois par jour, supprime efficacement la croissance tumorale des xénogreffes GTL-16 chez la souris de 62 %, 77 %, 75 % et 90 % respectivement. De même, ce traitement chimique à 134 mg/kg deux fois par jour inhibe la croissance des tumeurs NIH3T3 porteuses des mutants nucléotidiques uniques c-Met T3936C et T3997C, respectivement de 78 % et 62 %.
Références

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT00496353 Completed
Neoplasm
Merck Sharp & Dohme LLC
 June 2007 Phase 1|Phase 2
NCT00518739 Completed
Advanced Cancer
Merck Sharp & Dohme LLC
 February 2007 Phase 1