Home PI3K/Akt/mTOR PI3K Inhibiteur Gedatolisib (PKI-587)

pour la recherche uniquement

Gedatolisib (PKI-587) PI3K Inhibiteur

Réf. Catalogue: S2628

Gedatolisib (PKI-587) est un double inhibiteur très puissant de PI3Kα, PI3Kγ et mTOR avec des IC50 de 0,4 nM, 5,4 nM et 1,6 nM dans des essais sans cellules, respectivement. Ce composé est actuellement en phase 2.
Gedatolisib (PKI-587) PI3K Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 615.73

Aller à

Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.09%
99.09

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
MDA-MB-361 cells Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human MDA-MB-361 cells, IC50=0.004 μM
PC3MM2 cells Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human PC3MM2 cells, IC50=0.0131 μM
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of Akt T308 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting, IC50=0.008 μM
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of Akt S473 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting, IC50=0.01 μM
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of eNOS phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of PARS40 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of GSK3 kinase phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of mTOR TORC1 kinase activity in human MDA-MB-361 cells assessed as suppression of p70S6K phosphorylation at < 30 nM
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of mTOR TORC1 kinase activity in human MDA-MB-361 cells assessed as suppression of 4EBP1 phosphorylation at < 30 nM
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of Akt T308 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model upto 36 hrs
MDA-MB-361 cells Function assay Inhibition of Akt S473 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model upto 36 hrs
MDA-MB-361 cells Function assay Induction of PARP cleavage in human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model upto 18 hrs
MDA-MB-361 cells Function assay Antitumor activity against human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model assessed as reduction in tumor volume at 20 mg/kg, iv on day 1, 5, 9
SF9 insect cells Function assay 2 h Inhibition of human PI3Kalpha expressed in SF9 insect cells after 2 hrs by fluorescence polarization assay, IC50=0.0004 μM
SF9 insect cells Function assay 2 h Inhibition of human PI3Kgamma expressed in SF9 insect cells after 2 hrs by fluorescence polarization assay, IC50=0.011μM
MDA-MB-361 cells Growth inhibition assay 72 h Growth inhibition of human MDA-MB-361 cells after 72 hrs, IC50=0.003 μM
human PC3 cells Growth inhibition assay 72 h Growth inhibition of human PC3 cells after 72 hrs, IC50=0.011 μM
Cliquez pour voir plus de données expérimentales sur la lignée cellulaire

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 615.73 Formule

C32H41N9O4

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1197160-78-3 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes PF-05212384 Smiles CN(C)C1CCN(CC1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC=C(C=C3)C4=NC(=NC(=N4)N5CCOCC5)N6CCOCC6

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 3 mg/mL (4.87 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 1 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
(Cell-free assay)
0.4 nM
mTOR
(Cell-free assay)
1.6 nM
PI3Kγ
(Cell-free assay)
5.4 nM
In vitro
Gedatolisib (PKI-587) shows potent inhibitory activity against PI3K-α, PI3K-γ and mTOR with IC50 of 0.4 nM, 5.4 nM and 1.6 nM, respectively. Furthermore, it also exhibits its potency against the most frequently occurring mutant forms of PI3Kα, notably the H1047R and E545K with IC50 of 0.6 nM and 0.6 nM, respectively. Correlated with suppression of phosphorylation of PI3K/mTOR signaling pathway proteins, this compound causes tumor cell growth inhibition in MDA-361 and PC3-MM2 cell lines with IC50 of 4 nM and 13.1 nM, respectively.
Essai kinase
Test de la kinase PI3K et mTOR
Les tests enzymatiques sont réalisés en format de polarisation de fluorescence (FP), adapté du protocole du kit d'essai PI3K FP Echelon K-1100. Les PI3K de classe I humaines et les mutants de PI3K-α (E545K et H1047R) sont produits dans Sf9 ou achetés chez Upstate Biotech. Le GST-GRP1 (murin) est produit dans Escherichia coli et isolé par GST-Sepharose. Les tampons d'essai sont le tampon de réaction [20 mM HEPES (pH 7,1), 2 mM MgCl2, 0,05 % CHAPS et 0,01 % β-mercaptoéthanol] et le tampon d'arrêt/détection [100 mM HEPES (pH 7,5), 4 mM EDTA, 0,05 % CHAPS]. La réaction FP est réalisée pendant 30 minutes à température ambiante dans 20 μL de tampon de réaction contenant 20 μM de phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2), 25 μM d'ATP et <4 % de DMSO. La réaction FP est arrêtée avec 20 μL de tampon d'arrêt/détection (sonde de 10 nM et GST-GRP de 40 nM), et après 2 heures, les données sont collectées à l'aide d'un lecteur de plaques Envision. Les tests de routine avec FLAG-TOR purifié (FL et 3.5) sont effectués dans des plaques à 96 puits comme suit. Les enzymes sont d'abord diluées dans le tampon d'essai de kinase (10 mM Hepes (pH 7,4), 50 mM NaCl, 50 mM β-glycérophosphate, 10 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, 0,25 μM microcystine LR et 100 μg/mL de BSA). Dans chaque puits, 12 μL de l'enzyme diluée sont mélangés brièvement avec 0,5 μL d'inhibiteur testé ou de véhicule témoin diméthylsulfoxyde (DMSO), où l'inhibiteur testé est Gedatolisib (PKI-587). La réaction de la kinase est initiée par l'ajout de 12,5 μL de tampon d'essai de kinase contenant de l'ATP et de l'His6-S6K pour donner un volume de réaction final de 25 μL contenant 800 ng/mL de FLAG-TOR, 100 μM d'ATP et 1,25 μM d'His6-S6K. La plaque de réaction est incubée pendant 2 heures (linéaire à 1–6 heures) à température ambiante avec une agitation douce, puis arrêtée par l'ajout de 25 μL de tampon d'arrêt (20 mM Hepes (pH 7,4), 20 mM EDTA et 20 mM EGTA).
In vivo
Gedatolisib (PKI-587) treatment at 25 mg/kg iv in nude mice leads to low plasma clearance (7 (mL/min)/kg), high volume of distribution (7.2 L/kg), and long half-life (14.4 hours). In the MDA-361 xenograft model, it produces potent antitumor efficacy with the minimum efficacious dose (MED) of 3 mg/kg against MDA-361 tumors and maximum tolerated single dose (MTD) of 30 mg/kg. While in the H1975 (non-small-cell lung carcinoma, mutant EGFR [L858R, T790M]) xenograft model, this compound at 25 mg/kg for 7 weeks results in 90% survival of the group treated.
Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Growth inhibition assay Cell viability
S2628-viability1
29978469
Western blot p-AKT / p-mTOR / p-p70S6K / p-S6K / p-4E-BP1 / AKT / mTOR / p70S6K / S6K / 4EBP1 TSC1 / TSC2 / Raptor
S2628-WB1
29978469

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT02438761 Terminated
Therapy-related Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome|Acute Myeloid Leukemia in Relapse|de Novo Acute Myeloid Leukemia at Diagnostic
Institut Curie|Fondation ARC|National Cancer Institute France
 August 31 2015 Phase 2
NCT02069158 Completed
Breast Cancer|NSCLC|Ovary Cancer|Endometrial Cancer|Small Cell Lung Cancer (SCLC)|Head and Neck (HNSCC)
Cristiana Sessa|Oncology Institute of Southern Switzerland
 April 2014 Phase 1
NCT01420081 Terminated
Endometrial Neoplasms
Pfizer
 January 19 2012 Phase 2