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MK-8776 (SCH 900776) Chk inhibiteur

Réf. CatalogueS2735

MK-8776 (SCH 900776) est un inhibiteur sélectif de Chk1 avec une IC50 de 3 nM dans un essai sans cellule, montrant une sélectivité 500 fois supérieure contre Chk2. Il est en Phase 2.
MK-8776 (SCH 900776) Chk inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 376.25

Aller à

Contrôle Qualité

Lot : Pureté : 99.98%
99.98

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail

Lignées cellulaires Type dessai Concentration Temps dincubation Formulation Description de lactivité PMID
SKOV3 Growth Inhibition Assay 0.3 µM 8 d sensitizes the cell lines to 23548269
BxPC-3 Growth Inhibition Assay 10-1000 nM 24-48h enhances the chemosensitization to 23804422
MiaPaCa-2 Growth Inhibition Assay 10-1000 nM 24-48h enhances the chemosensitization to 23804422
AsPC-1 Growth Inhibition Assay 10-1000 nM 24-48h enhances the chemosensitization to 23804422
H1299 Growth Inhibition Assay 500 nM 24 h DMSO enhances the chemosensitization to PMX 24113549
H1993 Growth Inhibition Assay 500 nM 24 h DMSO enhances the chemosensitization to PMX 24113549
H1437 Growth Inhibition Assay 500 nM 24 h DMSO enhances the chemosensitization to PMX 24113549
H23 Growth Inhibition Assay 500 nM 24 h DMSO enhances the chemosensitization to PMX 24113549
AsPC-1 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
TK10 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
A498 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
U20S Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
SNB19 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
MDA-MB-435 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
U87 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
HCC2998 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
MDA-MB-231 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
MiaPaCa-2 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
MCF10A Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
HCT116 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
IGROV-1 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
SW620 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
HCT115 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
U251 Growth Inhibition Assay 200/2000 nM 24 h decreases the IC50 of 24359526
OVCAR-8 Growth Inhibition Assay 0.3 µM 8 d sensitizes the cell lines to 23548269
MV-4-11 Apoptosis Assay 100-700 nM 48 h induces apoptosis dose dependently 23536721
U937 Apoptosis Assay 100-700 nM 48 h induces apoptosis dose dependently 23536721
MOLM-13  Apoptosis Assay 100-700 nM 48 h induces apoptosis dose dependently 23536721
A2058  Cell Viability Assay 37.5-300 nM 72 h DMSO reduces the MK-1775 EC50 by 5-fold to an average of 45 nM 23148684
H2009 Cell Viability Assay 500 nM 72 h DMSO results in G1/S-phase accumulation combined with MK-1775 23148684
Su.86.86 Cell Viability Assay 500 nM 72 h DMSO results in G1/S-phase accumulation combined with MK-1775 23148684
HRE Cell Viability Assay 500 nM 72 h DMSO results in G1/S-phase accumulation combined with MK-1775 23148684
HMEC Cell Viability Assay 500 nM 72 h DMSO results in G1/S-phase accumulation combined with MK-1775 23148684
U2OS  Function Assay 2 µM 0-24 h induces phosphorylation of Chk1 at serine 345 at both concentrations as early as 2 h after administration 22937147
U2OS  Growth Inhibition Assay 0-10 µM 24/48 h inhibits cell growth dose dependently 22937147
U937 Function Assay 100-500 nM 4 h  decreases the cytarabine-induced Chk1 autophosphorylation at Ser296 and prevents Cdc25A downregulation 22869869
U937 Function Assay 100 nM 4 h  reverses the cytarabine-induced inhibition of 3H-thymidine incorporation into DNA 22869869
U937 Function Assay 100-500 nM 4 h  induces increased phosphorylation of H2AX 22869869
HL-60 Apoptosis Assay 30/100/300 nM 24 h DMSO enhances cytarabine-induced apoptosis 22869869
ML-1 Apoptosis Assay 25/50/100 nM 24 h DMSO enhances cytarabine-induced apoptosis 22869869
HCT116 Function Assay 1 µM 24 h abrogates of cell cycle arrest  22510560
U2OS Function Assay 1 µM 24 h abrogates of cell cycle arrest  22510560
Sf9 Function assay Inhibition of recombinant CDK2/Cyclin A expressed in insect Sf9 cells assessed as inhibition of [33P]-ATP incorporation into biotinylated histone H1 after 1 hr by liquid scintillation counting, IC50 = 0.16 μM. 21094607
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Informations chimiques, stockage et stabilité

Poids moléculaire 376.25 Formule

C15H18BrN7

Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 891494-63-6 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes N/A Smiles CN1C=C(C=N1)C2=C3N=C(C(=C(N3N=C2)N)Br)C4CCCNC4

Solubilité

In vitro
Lot:

DMSO : 75 mg/mL (199.33 mM)
(Le DMSO contaminé par lhumidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant lexpérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter dabord sil ny a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter dabord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant dajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous dajouter le(s) solvant(s) dans lordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de lajout précédent, est une solution claire avant de procéder à lajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme daction

Targets/IC50/Ki
Chk1
(Cell-free assay)
3 nM
CDK2
(Cell-free assay)
0.16 μM
In vitro

MK-8776 (SCH 900776) est un inhibiteur moins puissant de Chk2 et CDK2 avec des IC50 de 1,5 μM et 0,16 μM, respectivement. Il ne montre aucune inhibition significative des isoformes microsomales hépatiques humaines du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. En combinaison avec un antimétabolite, ce composé induit une accumulation de γ-H2AX en 2 heures, ce qui est indicatif d'un effondrement de la fourche de réplication et de cassures de l'ADN double brin. De plus, il supprime l'accumulation de l'autophosphorylation de Chk1 pS296 de manière dose-dépendante. L'exposition de cellules WS1 en prolifération à SCH 900776 est associée à une accumulation rapide et dose-dépendante de Chk1 pS345, indiquant que les populations cycliques de cellules normales induisent Chk1 pS345 après exposition à celui-ci dans le cadre d'un cycle futile, peut-être entraîné par les kinases de la famille AT et la DNA-PK.

Essai kinase
Essai Chk1 SPA
Un essai in vitro utilisant la His-Chk1 recombinante exprimée dans le système d'expression du baculovirus comme source d'enzyme et un peptide biotinylé basé sur CDC25C comme substrat. La His-Chk1 est diluée à 32 nM dans un tampon kinase contenant 50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl2 et 1 mM DTT. Le peptide CDC25C (peptide biotinylé C-terminal CDC25 Ser216) est dilué à 1,93 μM dans le tampon kinase. Pour chaque réaction de kinase, 20 μL de solution enzymatique Chk1 à 32 nM et 20 μL de CDC25C à 1,926 μM sont mélangés et combinés avec 10 μL de MK-8776 (SCH 900776) dilué dans 10 % de DMSO, ce qui donne des concentrations finales de réaction de 6,2 nM Chk1, 385 nM CDC25C et 1 % de DMSO après addition de la solution de démarrage. La réaction est initiée par l'addition de 50 μL de solution de démarrage composée de 2 μM ATP et de 0,2 μCi de 33P-ATP, ce qui donne une concentration finale de réaction de 1 μM ATP, avec 0,2 μCi de 33P-ATP par réaction. Les réactions de kinase durent 2 heures à température ambiante et sont arrêtées par l'addition de 100 μL de solution d'arrêt composée de 2 M NaCl, 1 % H3PO4 et 5 mg/mL de billes SPA recouvertes de streptavidine. Les billes SPA sont capturées à l'aide d'une plaque filtrante GF/B à 96 puits et d'un récolteur universel Filtermate. Les billes sont lavées deux fois avec 2 M NaCl et deux fois avec 2 M NaCl avec 1 % d'acide phosphorique. Le signal est ensuite analysé à l'aide d'un compteur à scintillation liquide TopCount à 96 puits. Des courbes dose-réponse sont générées à partir de dilutions en série doubles en 8 points de ce composé. Les valeurs d'IC50 sont dérivées par analyse de régression non linéaire.
In vivo

L'escalade de dose de MK-8776 (SCH 900776) (16 mg/kg et 32 mg/kg) induit des améliorations progressives de la réponse tumorale. Il est important de noter que les doses de ce composé associées à une activation robuste des biomarqueurs et à une meilleure réponse tumorale ne sont pas associées à une toxicité accrue sur les paramètres hématologiques chez les souris BALB/c.

Références
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34267371/

Applications

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot Cyclin E / pY15-CDK / γH2AX p-chk1(ser345) / CDC25A
S2735-WB2
26595527

Informations sur lessai clinique

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT00779584 Completed
Hodgkin Disease|Lymphoma Non-Hodgkin|Neoplasms
Merck Sharp & Dohme LLC
October 17 2008 Phase 1

Support technique

Instructions de manipulation

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Foire aux questions

Question 1:
I would like to know whether your product S2735 is the optically pure R enantiomer or whether it is a racemic mix.

Réponse :
It is the R enantiomer of our S2735.