Zotiraciclib CDK inhibiteur

Le SB1317/TG02 inhibe la prolifération de toutes les lignées cellulaires testées, y compris les lignées cellulaires de tumeurs solides telles que le côlon (HCT-116, COLO205) et la prostate (DU145) avec des IC50 de 33 nM, 72 nM et 140 nM, respectivement. Le SB1317/TG02 inhibe puissamment le biomarqueur CDK2 pRb (phospho-Rb, protéine suppresseur de tumeur du rétinoblastome) dans les HCT-116, et les effets peuvent être détectés à 40 nM, la phosphorylation des protéines étant complètement inhibée à 200 nM. Le SB1317/TG02 est puissant contre pRb dans les cellules MV4-11 avec un IC50 de 0,13 μM et inhibe également pFLT3 et pSTAT5 dans la même lignée cellulaire. Le SB1317/TG02 entraîne une perméabilité (Papp) de 26h dans la direction apicale vers basolatérale (Papp,A→B) et dans la direction basolatérale vers apicale (Papp,B→A) de 28,0 × 10^-6 cm/s et 27,4 ×10^-6 cm/s, respectivement, dans les essais de perméabilité bidirectionnelle Caco-2. Le SB1317/TG02 s'avère stable avec une demi-vie de 45 min dans les microsomes hépatiques humains (HLM), est modérément stable dans les DLM (t_1/2 = 33 min) et est assez rapidement éliminé dans les MLM (t_1/22 = 12 min) et dans les RLM (t_1/2 = 11 min). [1] Le TG02 inhibe les isoformes de CDK les plus puissantes, inhibe CDK1, CDK2, CDK3, CDK5 et CDK9 avec des IC50 de 9 nM, 5 nM, 8 nM, 4 nM et 3 nM, respectivement. Le TG02 inhibe également Lck, TYK2, Fyn, JAK2 et FLT3 avec des IC50 de 11 nM, 14 nM, 15 nM, 19 nM et 19 nM, respectivement. Le TG02 a des effets antiprolifératifs plus puissants que le SNS-032 dans les lignées cellulaires tumorales. Le TG02 montre une inhibition plus forte du panel de tumeurs liquides avec un IC50 de 0,13 μM par rapport au panel de tumeurs solides avec un IC50 de 0,30 μM. Le TG02 (100 nM) induit l'arrêt du Cell Cycle et l'apoptose dans les cellules MV4-11. Le TG02 inhibe pRb, pFLT3 et pSTAT5 avec des IC50 de 125 nM, 4,7 μM et 560 nM, respectivement, dans les cellules MV4-11. Le TG02 inhibe pJAK2 (Y1007/8) et pSTAT3 avec des IC50 de 63 nM et 53 nM, respectivement, dans Karpas 1106P. L'exposition au TG02 (300 nM) entraîne une inhibition de CDK9, suivie d'un arrêt de la phase G1 et d'une induction apoptotique, dans les cellules HL-60. [2]

Le SB1317/TG02 est fortement lié aux protéines plasmatiques dans le plasma humain, de souris et de chien, avec un PPB allant de 99,4 % à 99,9 %. Le SB1317/TG02 montre une biodisponibilité orale (F) de 4 % et 37 % chez les rats et les chiens, respectivement. Le SB1317/TG02 (75 mg/kg, par voie orale) montre une absorption rapide (t_max = 0,5 h) et une Cmax et une AUC moyennes de 1029 ng/mL et 2523 ng•h/mL, respectivement, avec une demi-vie terminale moyenne de 6,1 heures, et une biodisponibilité orale de 24 % chez les souris. Le SB1317/TG02 (75 mg/kg po q.d. 3×/semaine) inhibe significativement la croissance des tumeurs avec un TGI moyen de 82 % dans un modèle xénogreffe sous-cutanée murin de cancer du côlon humain (HCT-116), tandis que la dose plus faible de 50 mg/kg po 3×/semaine est marginalement efficace. Le SB1317/TG02 (75 mg/kg po, 15 mg/kg ip) inhibe significativement la croissance des tumeurs avec des TGI moyens de 42 % et 63 % pour les méthodes d'administration orale et intrapéritonéale, respectivement, dans un modèle xénogreffe sous-cutanée murin de lymphome à cellules B humaines (Ramos). [1] Le TG02 (60 mg/kg) est sélectivement retenu à des niveaux supra-thérapeutiques et inhibe efficacement CDK2, CDK9 et FLT3 in vivo, provoquant l'apoptose dans les tissus tumoraux, chez les souris nues porteuses de tumeurs MV4-11. Le TG02 (10 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg) entraîne une inhibition de la croissance tumorale de 53 %, 61 % et 113 %, respectivement, chez les souris nues porteuses de tumeurs MV4-11. [2]