Zoledronic acid monohydrate Ras inhibiteur

Zoledronic acid inhibe indirectement la maturation des ostéoclastes en augmentant la sécrétion de la protéine OPG et en diminuant l'expression transmembranaire de RANKL dans les ostéoblastes humains. Le traitement de cellules primaires humaines de type OB avec le puissant BP contenant de l'azote, Zoledronic acid (ZOL), a entraîné une régulation négative de l'expression de la protéine RANKL associée à la membrane. En plus des effets directs sur les cellules de la lignée ostéoclastique, Zoledronic acid peut inhiber la résorption osseuse en réduisant l'expression transmembranaire de RANKL et en augmentant la sécrétion d'OPG dans les cellules de type ostéoclastique (OB)[1]. Zoledronic acid induit une inhibition de la croissance (IC50:10–50 μM) et la mort apoptotique des cellules de cancer du pancréas humain. L'effet pro-apoptotique était corrélé au clivage/activation de la caspase-9 et de la poly(ADP)-ribose polymérase, mais pas de la caspase-3. Il interfère avec les voies de croissance et de survie en aval de p21^ras[2]. Zoledronic acid est également un puissant inhibiteur de l'angiogenèse. In vitro, Zoledronic acid inhibe la prolifération des cellules endothéliales humaines stimulées par le sérum fœtal de veau, le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (valeurs IC50 de 4,1, 4,2 et 6,9 μM, respectivement), et module l'adhésion et la migration des cellules endothéliales. Dans des anneaux aortiques cultivés et dans le test de la membrane chorioallantoïque de l'œuf de poulet, Zoledronic acid réduit la formation de vaisseaux. Le ZOL a également exercé un effet biphasique, dépendant de la concentration, sur l'adhésion et la migration des HUVEC in vitro. Les concentrations de ZOL de 1 et 3 μM ont augmenté l'adhésion cellulaire mais l'ont inhibée à 30 et 100 μM. De même, la migration cellulaire a été stimulée par 0,3 à 10 μM de ZOL, tandis que 30 μM l'ont complètement inhibée. Ces résultats suggèrent que le ZOL pourrait interférer avec la fonction cytosquelettique dans les cellules endothéliales[4].

Zoledronic acid affecte la métastase du cancer du sein aux organes viscéraux ainsi qu'aux os[3]. Lorsqu'il est administré systématiquement à des souris, Zoledronic acid inhibe puissamment l'angiogenèse induite par des implants sous-cutanés imprégnés de bFGF [ED50, 3 μg/kg (7,5 nmol/kg) s.c.][4]. Chez des souris transplantées avec des cellules d'ostéosarcome (OS), l'administration de ZOL a prévenu l'ostéolyse et a significativement réduit la quantité de formation osseuse induite par l'OS, sans effet sur la charge tumorale au site primaire. Le ZOL n'a pas réussi à réduire les métastases pulmonaires et, dans certains cas, était associé à des lésions métastatiques plus grandes et plus nombreuses[5].